3月12日，Cancer Cell 杂志在线发表题为 “Tumor repopulating cells induce PD-1 expression in CD8⁺ T cells by transferring kynurenine and AhR activation”的论文，基础医学研究所刘玉英副研究员和两名博士生梁晓雨、董文茜为本文的并列第一作者，黄波教授为通讯作者。

肿瘤免疫治疗是通过利用免疫细胞、免疫分子直接或间接杀伤肿瘤细胞，以产生控制或清除肿瘤的效果，被认为是人类战胜癌症的希望之所在，是当前肿瘤研究最热的领域。肿瘤免疫治疗主要依赖活化的T细胞对肿瘤细胞的杀伤，抑制性免疫分子（免疫检查点/checkpoint）PD-1在肿瘤组织中的T细胞表面上调表达，通过传递抑制信号阻止T细胞活化。目前针对免疫检查点PD-1的治疗性抗体已在临床肿瘤患者中取得史无前例的巨大成功，然而，PD-1抗体药物价格昂贵，且副作用大。因此，寻找PD-1的小分子阻断剂成为当前肿瘤免疫治疗药物研发的核心方向，但困难在于肿瘤组织中的T细胞上调表达PD-1分子的机理一直是一个谜。

 色氨酸作为一种必须氨基酸，其在体内不仅通过代谢生成5羟色胺和褪黑素等重要活性分子，而且能够通过吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）催化产生犬尿酸（Kyn）直接激活胞浆转录因子芳香族碳氢化合物受体（AhR）。黄波教授团队先前研究发现，高成瘤性的肿瘤再生细胞（Tumor repopulating cells，TRC）在肿瘤组织中，其IDO-Kyn-AhR通路非常活跃，而T细胞释放的免疫因子IFN-γ则进一步激活此通路，而诱导TRC进入休眠（Nat Commun. 2017;8:15207）；另外该团队还发现抗病毒的免疫因子IFN-β同样激活此通路，并更强地诱导TRC休眠（J Clin Invest. 2018;128:1057-1073）。该团队将活化的T细胞和肿瘤细胞一起共培养后发现，活化的T细胞不但杀不死TRCs，反而上调表达PD-1，提示TRCs调节T细胞表达PD-1。通过大量研究，该团队证实了这一结论，然而其机理却十分复杂。活化的T细胞在肿瘤部位与TRC相互作用时，T细胞释放的IFN-γ促进TRCs显著上调色氨酸转运蛋白以及IDO，使得色氨酸大量进入TRCs并代谢为Kyn；Kyn被TRCs释放到细胞外后，通过T细胞膜表面的Kyn转运子，又进入到T细胞内，从而激活T细胞的AhR， AhR入核后直接结合PD-1启动子，启动PD-1的表达（见附图）。该机理的阐释，不但在理论上加深我们对当前肿瘤免疫的认识，而且实践上有望发展新的肿瘤免疫治疗策略。

CD8⁺ T细胞上调表达PD-1

在免疫突触内，T细胞释放大量的IFN-γ,而IFN-γ一方面上调肿瘤细胞Trp转运子-SLC1A5表达，加大对Trp的摄取；另一方面上调IDO1表达，加快Trp代谢为Kyn。由此，大量Kyn释放到细胞外，通过T细胞表达的Kyn转运子，进入T细胞胞内，并激活T细胞的AhR， AhR入核结合PD-1启动子，启动PD-1表达。

3月16日，国际顶尖癌症研究期刊Cancer Discovery以Research Watch形式对此项研究进行了评述（The Kyn–AhR Pathway Upregulates PD-1 to Promote Tumor Immune Escape. Cancer Discov. March 16 2018 DOI:10.1158/2159-8290.CD-RW2018-048）。

该研究由黄波教授团队完成，并获得中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2016-I2M-1-007）和国家自然科学基金的资助。基础医学研究所曹雪涛教授、药物研究所胡卓伟教授、苏州系统医学研究所秦晓峰教授参与了该项研究。