中国免疫学会副理事长黄波：血浆疗法最大的风险不能不防
来自：第一财经
在最新版的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（试行第五版）》中，“恢复期血浆治疗”被纳入新冠肺炎重型、危重型病例的诊疗方案，进而在武汉市江夏区第一人民医院、武汉金银潭医院开展了相关的临床治疗，且显示出了一些初步效果。
恢复期血浆疗法疗法在100多年前就开始尝试。SARS期间，也曾经开展了直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践。在目前缺乏疫苗和特效药的情况下，“恢复期血浆治疗”到底会在治疗新冠肺炎中扮演一个怎样的角色？2月14日，第一财经记者对话了中国免疫学会副理事长、中国医学科学院北京协和医学院协和学者特聘教授、博士生导师黄波。他表示，抗体对于治疗感染性疾病有重要性，但也同时提醒，机体产生的抗体并非都能发挥抗病毒的作用。不能够抗病毒的抗体，在某些情况下可以帮助病毒逃避免疫攻击，甚至有可能帮助病毒刺激免疫细胞释放促炎因子，助长细胞因子风暴。所谓的细胞因子风暴，是指新冠病毒对人体产生的免疫攻击，导致人体免疫系统的紊乱，是引起急性呼吸窘迫综合征和多器官衰竭的重要原因。1月24日，《柳叶刀》发表的中国新型冠状病毒（SARS-CoV-2）感染病例首批临床数据报告指出，在危重病人中可见细胞因子风暴发生。
第一财经：新型冠状病毒目前还没有找到特效药物，虽然很多科学家都在努力。但是对于6万多患者来讲，有效的治疗还是大家的期望，对于目前发现的恢复期血浆利用抗体来治疗，你怎么看？黄波：对于新冠肺炎，太多希望寄托于抗体。SARS期间直接收集痊愈患者的血清治疗重症患者的实践，也反映出抗体对于治疗此类感染疾病的重要性。一般理解认为机体只要有了抗体就能够将病毒清除，但抗体并非那样简单。对于抗体的复杂性，甚至对疾病加重的一面，我们需要有足够的认识。诚然，抗体是机体对抗病毒感染最重要的武器之一，针对病毒的中和性抗体（英文名称neutralizing antibody）一旦产生，不但量大而且持久，从而高度有效地阻断病毒进入细胞内，而病毒不能进入细胞，就不能繁殖、扩增，细胞外的病毒就会逐渐自身分解，抗体神奇之处也就在于此。将灭活的病毒颗粒直接注射体内，引发机体产生针对病毒的抗体，这便是传统的疫苗，产生预防接种的效果，当前新冠病毒的疫苗研发，也是遵循这一基本原理。然而，只要机体产生出抗体，就能控制住病毒，这种想法可能仅仅是一种错觉，真实情况远非如此，有些抗体甚至可以促进新冠肺炎发展。那么，这是危言耸听，还是具有科学道理？一个事实是，许多新冠肺炎重症患者体内先前抗体已产生，为什么这些抗体不能控制住病毒？这是由于抗体的复杂性所导致。第一财经：恢复期血清中存在哪些抗体？什么抗体对治疗有作用？黄波：相同病毒可以产生多种抗体。病毒蛋白质都是异己的蛋白质，对于任何一种异己的蛋白质，机体都有可能产生专门针对它的抗体。因此，新冠病毒感染人群，个体体内也可以产生多种不同的针对病毒的抗体。但是，大部分抗体缺乏抗病毒效应。虽然机体产生了针对病毒的多种抗体，但是并不是每种抗体都发挥抗病毒的作用。抗体要发挥抗病毒的作用，前提条件是抗体要识别并结合病毒颗粒。但是，非结构的病毒蛋白不存在于病毒颗粒中（存在于被感染的细胞内），因此，针对这一大类病毒蛋白质的抗体，其实是没有抗病毒作用的。那么，抗体针对存在于病毒颗粒中的蛋白质（所谓针对，通俗讲就是一个萝卜一个坑，这种抗体特异性地结合这种蛋白质），是否就有抗病毒作用？答案是，只有针对病毒表面蛋白质的抗体才可能产生抗病毒的效果。新冠病毒表面是一层包膜，针对包膜里面的病毒蛋白质，抗体无法接触到，因此，这部分抗体也不具有抗病毒的效应。总之，病毒颗粒感染机体后，体内可产生针对病毒蛋白质的多种不同的抗体，但大多数抗体其实没有抗病毒的作用，只有识别病毒颗粒表面蛋白质的抗体，才可能有抗病毒作用。抗体发挥作用的途径分为两类：中和性表面抗体与病毒结合阻止病毒进入细胞（御敌于国门外）；非中和性表面抗体与病毒结合，介导免疫细胞吞噬、清除病毒（杀敌于国门内）。冠状病毒颗粒致病是通过病毒颗粒表面spike蛋白（钉子蛋白）与肺部上皮细胞表面的一种称为血管紧张素转化酶2（angiotensin-converting enzyme 2，ACE2）的蛋白质结合，ACE2随后发生形状结构的变化，导致病毒进入细胞内，并利用细胞自身的氨基酸分子、核苷酸分子以及脂类分子，通过化学反应合成新的病毒颗粒，这些新的病毒颗粒释放到细胞外，利用同样的方式，感染周围正常的细胞。针对spike蛋白的抗体，结合病毒颗粒表面的spike蛋白，阻断spike蛋白与ACE2的结合，这也就阻断了病毒进入细胞。这种针对spike蛋白的抗体，就是所谓的中和性抗体。中和性抗体通过阻止病毒入侵细胞，而发挥保护作用，是抗体发挥抗病毒效应的主要力量。第一财经：那些不能起到抗病毒作用的抗体，会对机体带来什么伤害？黄波：不能够抗病毒的抗体，在某些情况下可以帮助病毒逃避免疫攻击，甚至有可能帮助病毒刺激免疫细胞释放促炎因子，助长细胞因子风暴。病毒颗粒表面分布着不同的病毒蛋白质，能够与这些病毒蛋白质结合的抗体，即所谓的表面抗体。中和抗体属于表面抗体的一种，其作用是与病毒结合阻止病毒进入细胞，从而起到保护作用。除中和抗体外，其它表面抗体与病毒结合，可以介导吞噬细胞（主要是巨噬细胞）对病毒的吞噬，进而水解病毒的核酸和蛋白质，从而将病毒消灭掉。但是病毒很狡猾，当免疫系统进化出这样一套抗病毒的途径时，病毒也进化出一套逃逸巨噬细胞对其水解的策略，反而在巨噬细胞中存活下来，并进行复制，形成新的病毒颗粒并被释放至细胞外，这样巨噬细胞转变为病毒的中间体。病毒在巨噬细胞的胞内扩增可能还不是最糟糕的事情，更坏的是，病毒有可能通过巨噬细胞，促进炎症风暴。新型冠状病毒对肺部细胞的损伤，一般不会直接导致病人的死亡，导致病人死亡的主要原因是非特异性的免疫细胞过度激活，释放出大量促炎因子。典型如白细胞介素-1、白细胞介素-6、肿瘤坏死因子等，形成所谓的细胞因子风暴，学名为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）。CRS的病理损伤主要表现在毛细血管。促炎因子作用于肺组织的毛细血管内皮细胞，使得内皮细胞表面不再表达或者大大降低连接蛋白的数量，这样内皮细胞间的缝隙，一下子变得非常大，毛细血管内的血液就从增大的缝隙间流出，填充肺泡，这就是炎症风暴。那么，引发炎症风暴的细胞因子究竟是由什么样的免疫细胞所释放？巨噬细胞是罪魁祸首。巨噬细胞是机体重要的一线防御细胞，数量众多。病毒感染巨噬细胞，能够迅速激活巨噬细胞，诱导巨噬细胞释放促炎因子，但当病毒在巨噬细胞内大量繁殖时，巨噬细胞的激活就格外强烈，能够释放超量的促炎因子，引发细胞因子风暴。第一财经：既然病毒在巨噬细胞中繁殖，存在给机体带来巨大危害的风险，那么非中和表面抗体是不是完全不好呢？在病毒感染的早期阶段，巨噬细胞各方面功能完好，吞噬抗体介导的病毒，更多的是在溶酶体中将其水解，即便有部分病毒逃逸至胞浆，巨噬细胞启动的干扰素信号通路，也能够有效抑制病毒的复制和扩增。在病毒感染的中后期，巨噬细胞不仅感受病毒的信号，而且感受各种细胞因子的信号，巨噬细胞的功能出现变化，病毒则利用可乘之机，一方面逃逸至胞浆，一方面大量扩增，而大量扩增的病毒数量，反过来迫使巨噬细胞被强烈激活，进而释放超量的促炎因子，造成对肺组织的损伤。因此，针对病毒表面蛋白，中和抗体总是通过阻止病毒进入肺上皮细胞，而发挥保护作用，但是非中和抗体主要是介导病毒进入巨噬细胞，在早期阶段发挥抗病毒作用，但在中后期可能主要是导致肺部免疫损伤。黄波：对于新冠肺炎，太多希望寄托于抗体，但抗体并非一般理解的那样简单，即机体只要有了抗体就能够将病毒清除。对于抗体的复杂性，甚至对疾病加重的一面，我们需要有足够的认识。同时，这对于疫苗研发也有重要的指导意义，因为接种疫苗目的是让机体产生抗体，其实是要产生针对病毒颗粒表面蛋白的中和抗体。将疫苗接种机体，产生抗体很容易，但是要产生这种保护性中和抗体却很不容易，这给疫苗研发带来巨大挑战。中和抗体是御病毒于细胞之外，但对于已进入细胞内的病毒是无能为力的，同时，中和抗体也只能是大部分阻止病毒入侵细胞，仍会有小部分或者一部分病毒进入细胞内。对于躲藏在细胞内的病毒，其最终的杀灭依赖于人体内的T细胞。病毒在肺上皮细胞内，会将病毒蛋白的信息表达在被感染的细胞表面，而T细胞则能够识别被感染细胞表面的病毒蛋白信息，从而对被感染的细胞发动攻击，并将其杀灭，其结局是被感染的细胞死亡，躲藏在其内的病毒也遭受被降解的命运。因此，即便是中和抗体，其也不是万能的，但它却能很好地扫除障碍，让T细胞发挥最后的临门一脚。
