原创：生物谷 2021年3月27日

急性呼吸系统疾病综合征（ARDS）是COVID-19感染的主要临床症状。通常认为，失控的炎症与患者的死亡有关，并且针对关键的促炎细胞因子IL-6或JAK / STAT炎性途径的研究已经在8例重症COVID-19患者中进行了研究。压倒性的促炎细胞因子会损害肺泡上皮和内皮细胞，导致毛细血管通透性和肺纤维蛋白溶解，从而阻碍氧气（O2）和二氧化碳（CO2）的交换并导致缺氧，缺氧是引发COVID-19诱导死亡的关键因素。然而，低氧似乎出现在COVID-19的早期，而过度炎症则出现在相对晚期。临床实践已经观察到，许多COVID-19患者最初具有氧气剥夺而没有呼吸问题，这表明促炎性细胞因子之前的其他因素可能会导致COVID-19诱导的缺氧。

     基于此，北京协和医学院免疫学系副主任黄波教授带领团队从8名COVID-19患者中收集了用于病理诊断的石蜡包埋的支气管肺泡灌洗液（BAL），通过HE染色、粘蛋白IHC染色、过碘酸－Schif试剂糖蛋白(PAS)染色等实验方法进行研究。研究结果以“Mucus production by IFN-AhR signaling triggers hypoxia of COVID-19 ”为题，在线发表在《Cell Research》杂志上。

研究人员从8名COVID-19患者中收集了用于病理诊断的石蜡包埋的支气管肺泡灌洗液（BAL），发现粘液呈酸性（HE染色为红色），且富含碳水化合物（PAS阳性），并鉴定出一组粘蛋白（MUS），包括分泌的形成凝胶的粘蛋白2、5A，6和7以及与膜相连的粘蛋白13。同时发现在SARS-CoV-2感染的猕猴中，粘蛋白2、5A和5B的表达显著上调，这些结果表明粘液可能在COVID-19患者的肺上皮细胞中产生。

进一步研究发现，使用IFN-β或IFN-γ通过支气管雾化方法对小鼠进行治疗，发现IFN-β和IFN-γ能够降低SpO2，导致缺氧并同样增加Rrs（呼吸系统的阻力），Ers（呼吸系统的弹性），PV-k（压力/容积环的放气肢体上部曲率）和Eta（组织滞后性）。研究人员通过向小鼠静脉内注射AhR抑制剂来阻断AhR途径，消除了IFN-β-或IFN-γ引起的呼吸功能损害，尔后利用SARS-CoV-2感染了hACE2转基因小鼠，然后每天进行一次CH223191治疗，5天后粘蛋白1、4、5A，5B和16明显减少，并减少了肺部的病理损伤。这些结果表明AhR阻滞改善了SARS-CoV-2感染小鼠的肺部病理。

总之，在这项研究中，该研究团队表明粘蛋白在COVID-19患者的支气管肺泡灌洗液（BALF）中积累，并在严重呼吸综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）感染的小鼠和猕猴的肺中上调。 进一步研究发现，SARS-CoV-2感染后的IFN-β或IFN-γ可能会通过IDO-Kyn依赖性途径导致芳烃受体（AhR）活化，从而导致转录上调粘蛋白的表达，无论是分泌型还是分泌型。这些发现可能潜在地解释了COVID-19患者中“无声”缺氧的形成，表明通过靶向AhR途径可能恢复。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41422-020-00435-z