2023年2月2日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Science Translational Medicine《科学转化医学》发表题为“Epigenetic modification of CSDE1 locus dictates immune recognition of nascent tumorigenic cells”（CSDE1的表观遗传修饰决定了新生肿瘤细胞的免疫识别）的研究论文，诠释了原始肿瘤细胞逃避免疫攻击的过程，并从源头部分解释人为什么得肿瘤，又如何不得肿瘤背后的机制。

        肿瘤发生是基因突变的结果。然而，DNA突变却是一个正常的生理现象，其在正常人体细胞中高频出现。DNA突变作为一种随机事件，在绝大多数情况下，其会导致细胞死亡或不产生显著影响；但是极少数情况下，DNA突变将导致细胞转化成为肿瘤细胞。尽管DNA突变导致正常细胞恶性转化的几率非常低，但由于机体细胞数量极其巨大，使得机体出现肿瘤细胞成为一个不可避免的结局，并在个体中普遍存在。尽管如此，出现这些肿瘤细胞并不等同于得肿瘤。在人群中，只有极少数个体的肿瘤细胞最终发展成为有临床症状的肿瘤，即我们常说的“得了肿瘤”。那么，同样是恶性转化的肿瘤细胞，为什么出现“长肿瘤”亦或“不长肿瘤”的不同结局？这其中一个重要原因是机体存在强大的免疫监视，特别与一类称之为CD8+ T细胞的关键免疫细胞相关，其识别肿瘤细胞表面的肿瘤抗原并进而将肿瘤细胞杀灭。然而，总有少数肿瘤细胞能够逃避CD8+ T细胞的识别和杀伤，特别是突变所致的肿瘤细胞在最初形成之际，该初始肿瘤细胞面临免疫监视抑或逃逸监视的选择，从而决定肿瘤的最终命运，因此，阐明该事件背后的机制是肿瘤免疫研究的核心问题，但却一直是一个谜团，这主要归结于缺乏相应的肿瘤模型（一个肿瘤细胞长出一个肿瘤）和手段。

        肿瘤种子细胞，亦称为肿瘤干细胞，是非常少的一群具有自我更新能力的关键肿瘤细胞，具有极强的成瘤性，是肿瘤发生的根源。本研究团队前期利用生物机械力学的原理，建立了软的三维纤维蛋白凝胶（Soft 3D fibrin gel）培养系统，能够在体外筛选、扩增肿瘤种子细胞，而在体内接种 5个细胞即可在免疫正常的小鼠体内成瘤。在本研究中，该团队成功地接种一个肿瘤种子细胞，使其能够在免疫正常小鼠体内长出肿瘤。利用该手段，团队发现单个肿瘤种子细胞，尽管在免疫缺陷的小鼠均可成瘤，但在免疫正常的小鼠体内只有一部分成瘤，一部分不成瘤。这表明肿瘤种子细胞成瘤的能力相似，但受免疫识别和监视的特性却存在差别。研究还发现，这些最终能发展成为肿瘤的种子细胞均高表达一种称之为CSDE1的RNA结合蛋白。进一步的分子机制探究揭示，原始的肿瘤种子细胞在早期扩增阶段，受微环境的生物机械力的作用，出现了表观遗传修饰的差异，导致一部分肿瘤种子细胞高表达CSDE1，而另一部分则低表达该蛋白；CSDE1通过稳定一种磷酸水解酶PTPN2的mRNA而上调其表达，PTPN2识别磷酸化的酪氨酸位点，从而使STAT1去磷酸化而失活。活化的STAT1是启动抗肿瘤免疫的关键信号，其能够使肿瘤细胞高表达肿瘤抗原，促进CD8+ T细胞识别和杀伤。因此，一旦STAT1分子失活，肿瘤种子细胞获得了肿瘤免疫逃逸的表型，进而逃避免疫攻击，最终发展成为具有临床症状的肿瘤。

        本团队利用单一肿瘤细胞成瘤模型，模拟肿瘤发生极早期其原始肿瘤细胞与免疫互作过程，揭示出肿瘤免疫逃逸的新机制，为目前临床肿瘤免疫治疗后复发，提供新的理论基础和研究方法，为发展下一代肿瘤免疫治疗提供了潜在策略。

        本研究工作得到了国家自然科学基金（81788101）、中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目（2021-I2M-1-021）等项目的资助。中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为通讯作者，助理研究员吕家迪和博士后周雅博为论文的共同第一作者。

        原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.abq6024