随着生活水平的逐步提高，人们不断摄入高热量食物，越来越多的人出现饮食相关的疾病，典型如脂肪肝。目前我国脂肪肝的患病人数超过2.5亿，所谓脂肪肝则是指肝细胞中含有过量脂质沉积，主要是甘油三脂的沉积，而人体肝细胞中的甘油三酯是由食物中的碳水化合物转变而来，如葡萄糖和果糖。除甘油三酯外机体内另一种能量的储存形式是糖原，糖原是葡萄糖分子的聚合体，一个糖原聚合体可含有50000个以上的葡萄糖分子。人体进食后，食物中的碳水化合物均汇集到肝脏，其进入到肝细胞内后，过多的能量是以糖原的形式优先储存，还是以甘油三酯为优先方式仍不清楚。
2024年2月16日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Science发文题为：Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG，发现肝细胞优先将葡萄糖转化为糖原以储存能量，并利用糖原合成过程的中间代谢产物分子UDPG抑制甘油三酯的合成。
葡萄糖进入细胞后，在葡萄糖激酶作用下生成G6P，G6P可以在葡萄糖磷酸变位酶1（Pgm1）的作用下生成G1P，再经UDP-葡萄糖焦磷酸化酶2（UGP2）催化生成UDPG，UDPG则在糖原合酶（GYS）催化下，将葡萄糖转交给已有的糖原，生成n+1糖原（n代表葡萄糖的数目），从而将进食的葡萄糖以糖原的形式进行存储。但是，G6P还可以经糖酵解途径生成丙酮酸，丙酮酸进入线粒体生成乙酰辅酶A，乙酰辅酶A经过中间转化，从线粒体进入到胞浆，直接合成脂肪酸，后者再与甘油结合生成甘油三酯，成为肝细胞储存葡萄糖的另一种方式。利用碳13同位素示踪及高效液相色谱质谱分析技术，黄波研究团队发现，在进食后，肝细胞中的葡萄糖优先转化为糖原，在糖原含量达到饱和之后才流向脂肪酸。
团队进一步探究UDPG拮抗脂肪生成的具体机制。肝细胞脂肪酸的合成依赖于SREBP1c这一关键转录因子的激活。SREBP1c是二次跨膜蛋白，存在于内质网膜表面。进食后，肝细胞SREBP1c由内质网被转运至高尔基体膜表面，分别接受高尔基体中的位点1蛋白水解酶（S1P）和位点2蛋白水解酶（S2P）的水解，产生的N-端片段则成为具有活性的转录因子，转录脂肪酸合成所需的各种蛋白酶。团队研究发现，UDPG通过转运子SLC35F5进入高尔基体，直接与S1P结合，诱导S1P的泛素化降解，从而阻断活性形式SREBP1c的生成，最终抑制脂肪酸的合成。
研究团队通过给小鼠注射UDPG，发现小鼠肝脏脂肪生成基因下调，脂肪酸合成受到抑制，肝脏脂肪变性减轻。在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝细胞和组织中也观察到了相一致的结果。
本项研究揭示了糖原合成中间代谢产物UDPG抑制S1P，从而拮抗脂肪生成，促进葡萄糖以糖原形式在肝细胞中的储存，这种代谢调节为肝细胞如何精确处理葡萄糖的储存提供全新视角，有望为非酒精性脂肪肝的治疗提供新思路。
中国医学科学院基础医学研究所博士后陈洁、周雅博为本文共同第一作者，黄波教授是文章的独立通讯作者。
葡萄糖代谢通路是中心碳代谢的核心，通过糖酵解、三羧酸循环和磷酸戊糖途径为生命活动提供能量。而葡萄糖也可通过糖原和脂肪合成途径作为碳（C）能量储备起来，当人体摄入过多碳水化合物时，过剩的葡萄糖在肝细胞中通过这两条途径促进为糖原和脂肪生成。随着人们生活日益富裕，持续性的营养过剩，是否会导致这两条途径的持续活化或异常，葡萄糖在肝细胞内是等效地转变为糖原或脂肪，还是更倾向于二者之一，这两条途径之间又是否存在相互作用，内在的调控机制是什么，都有待于深入研究。另一方面，持续性营养过剩会导致糖、脂代谢紊乱，在多因素综合作用下，会诱发代谢性疾病，如以脂肪变性为特征的非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）。
NAFLD现今已被大多专家认为是代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（MASLD），近几十年来，已成为世界范围内最常见的慢性肝病，其中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）可进一步引起肝纤维化，发展为肝硬化甚至肝细胞癌，且与2型糖尿病、心血管疾病、慢性肾病和某些类型的肝外恶性肿瘤相关联，严重威胁人类健康。而且NAFLD至今还没有获批的特效药物。因此，深入挖掘NAFLD肝细胞糖、脂代谢的重塑及其背后的分子调控机理，不仅有助于揭示代谢紊乱如何促进NAFLD的发生、发展，还可为开发NAFLD的治疗药物提供新思路。
黄波教授团队以肝细胞储存葡萄糖能量的代谢途径为切入点，揭示了糖原生成途径中间代谢物UDPG在高尔基体中抑制促脂肪生成关键转录因子SREBP剪切活化，从而抑制脂肪生成；并进一步利用NAFLD病人原代肝细胞和人脂肪变性肝细胞类器官模型，发现UDPG抑制肝细胞脂肪生成和脂肪变性的作用，表明UDPG可作为治疗NAFLD的潜在药物。首先，通过13C 同位素示踪分析原代肝细胞中葡萄糖代谢流，发现肝细胞储存过剩葡萄糖时，更倾向于生成糖原而非脂肪；其次，通过干预糖原生成的关键酶PGM1，发现糖原生成途径能够抑制脂肪生成；再以此现象为基础，发现糖原生成途径的中间代谢物UDPG能够直接抑制以葡萄糖为底物的脂肪生成；而进一步在分子层面，首次发现溶质载体超家族成员SLC35F5转运UDPG进入高尔基体，抑制SREBP的活化性剪切。对于UDPG发挥作用的分子机制，通过点击化学依赖的UDPG类似物pull-down结合质谱分析筛选UDPG的相互作用蛋白，发现UDPG可直接结合切割SREBP的关键蛋白酶S1P，并通过蛋白结构分析发现UDPG结合S1P可改变蛋白空间构象，促进其泛素化降解，进而抑制S1P在高尔基体中切割SREBP。UDPG为机体自身代谢物，在血液中存在，且可转运进入细胞和高尔基体，具有成药的前景。首先，在高脂饮食诱导的肝脂肪变性NAFLD动物模型中，UDPG在不影响血糖、酮体水平以及胰岛素信号等葡萄糖代谢指标前提下，在整体上可降低体重，以及肝脏和血清中的甘油三酯和胆固醇水平；而在肝脏病变中可抑制肝细胞的气球样变和胞内脂滴形成。其次，通过分离NAFLD病人的原代肝组织，发现病变的人肝细胞中糖原生成途径被抑制，相关代谢酶类表达降低，UDPG生成减少。又进一步，通过正常人肝细胞、脂肪酸诱导的脂肪变性人肝细胞，以及油酸诱导脂肪变性的人肝细胞类器官等体外模型，发现外源性补充UDPG，在正常和病变肝细胞中均可促进糖原合成，而抑制脂肪生成。
糖原生成通路以往被认为仅仅是机体储存葡萄糖能量的通路之一，而黄波课题组近年来围绕这一通路做了一系列工作，揭示了糖原及其中间代谢物在疾病发生、发展以及天然免疫和炎症中发挥重要调控作用，且阐明了内在的分子机制，如调控氧化还原平衡，激活特定信号通路和蛋白。这表明了聚焦一个领域，找准“痛点”问题，深耕细作，厚积薄发，是创新性发现和突破的正道。寻找可逆转肝脂肪变性的代谢干预手段，是治疗NAFLD最有前景的药物开发策略，从这一角度，UDPG对于治疗NAFLD具有潜在的成药前景。同时，UDPG是否能够抑制脂肪代谢产生的ROS，从而进一步抑制脂肪变性，有待于进一步观察。另一方面，考虑到单、双糖会促进肝细胞脂肪生成，加速NAFLD，UDPG处理导致的糖原增加对于肝细胞的糖代谢有何影响，又如何影响NAFLD的进展，需要进一步观察。正常肝脏更倾向于以糖原形式储存葡萄糖，而不是脂肪；当NAFLD发生时，糖原生成被抑制，向脂肪生成倾斜。NAFLD发生、发展过程中，糖原生成被抑制的分子机制是什么，是否遗传、肝胰岛素抵抗、代谢紊乱以及炎症和肝脏免疫稳态的失衡等致病因素诱导肝细胞表观遗传重塑，进而抑制糖原生成相关酶类的表达，促进脂肪生成代谢通路活性，值得深入研究。同时，与糖原生成相比，脂肪合成涉及多步骤，特别是涉及到三羧酸循环和线粒体氧化呼吸活性，是否其他能量代谢调控因素也参与其中，也有待于进一步研究。
周大旺（厦门大学教授）
随着人们生活水平的提升，高糖高热量食物的过度摄入已成为诸多健康问题的根源，其中全球非酒精性脂肪肝病（NAFLD）患病率为30%，已成为最常见的慢性肝病。目前，我国脂肪肝患者数量已超过2.5亿，这不仅反映了非酒精性脂肪肝病是一个严峻的公共卫生问题，同时也提示我们需要更深入地了解其发病机制，以寻找更有效的治疗策略。
脂肪肝的形成涉及复杂的代谢调控，其中过量的碳水化合物摄入起重要作用。肝细胞摄取的葡萄糖和果糖等碳水化合物可作为脂质合成的原材料促进甘油三酯等脂类的合成及累积。除了脂质合成，肝脏也是糖原合成的重要器官。虽然大量文献表明肝细胞可利用碳水化合物为原料同时合成糖原和脂质，鲜有报道揭示这两类生物大分子合成途径在胞内利用碳水化合物的优先次序、强度以及其相互关系。
中国医学科学院基础医学研究所黄波团队的研究成果为上述问题提供了全新的视角。研究发现，肝细胞能调节糖原合成与脂肪酸合成之间的代谢平衡，优先将葡萄糖转化为糖原进行储存。糖原合成的中间代谢产物UDPG能直接结合S1P并改变其蛋白构象，促进其泛素化降解，这一过程抑制了促脂肪生成的关键转录因子SREBP的剪切活化，最终削弱了甘油三酯和脂肪的积累。此外，研究团队通过小鼠和人类肝细胞实验验证了这一机制的有效性。在高脂饮食诱导的NAFLD动物模型中增加UDPG的水平，可以显著降低肝脏中的脂肪生成，减轻脂肪肝的病理变化。同时，在人NAFLD患者的原代肝细胞和类器官模型中也观察到了相似的效果，进一步证实了补充UDPG可作为治疗人NAFLD的潜在手段。
自发现以来，糖原一直被认为是细胞内重要的能量来源。最近研究表明肝癌早期普遍存在糖原过度累积，糖原累积可自发形成液-液相分离抑制Hippo信号通路的活性，促进肝脏肿瘤发生。近年来黄波团队聚焦于糖原通路开展了一系列研究，揭示了糖原及其中间代谢物在疾病发生、天然免疫、适应性免疫过程中发挥重要调控作用。以上研究成果也说明糖原不仅只具有营养功能，也在细胞代谢通路整合、肿瘤发生以及细胞命运调控等过程中均发挥重要功能。而这项研究的重要性在于它揭示了肝细胞内葡萄糖处理的一个新机制，不仅为我们理解脂肪肝的发病机制提供了新的理论基础，也为开发新的治疗策略提供了可能。特别是在非酒精性脂肪肝的治疗领域，通过调节UDPG的水平来影响肝细胞内的代谢平衡，可能成为一种有效的治疗方法，帮助减轻或逆转脂肪肝的病变过程。这一研究成果不仅具有重要的科学价值，也为广大脂肪肝患者带来了新的希望。
脂肪肝是一种由遗传易感、环境因素和代谢应激等多因素引起的复杂性疾病。随着社会经济的发展和生活水平的提高，全世界脂肪肝的发病率显著上升。例如中国脂肪肝的患者数量已超过2.5亿，成为一种不容忽视的公共健康问题。脂肪肝的形成主要是由于肝细胞内甘油三酯等脂质的过量沉积，而这些脂质主要来源于食物中的碳水化合物，如葡萄糖和果糖。
中国医学科学院基础医学研究所黄波教授团队近期在Science上发表的成果为我们理解脂肪肝形成机制提供了独到的见解和潜在的治疗策略。研究发现糖原合成的中间代谢产物UDPG充当信号分子，在处理进食后葡萄糖的过程中，肝细胞优先将其转化为糖原进行储存。UDPG不仅促进了糖原的合成，还通过抑制S1P来阻断脂肪酸的合成，从而拮抗脂肪生成。这一发现揭示了肝细胞糖原和脂肪酸合成的代谢开关，凸显了细胞代谢调控之美。
此外，研究团队通过实验模型证实了注射UDPG显著降低肝脏中的脂肪生成，减轻肝脏脂肪变性。在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝细胞和组织中也观察到了相同的结果，此项研究为非酒精性脂肪肝（NAFLD）的治疗提供了新视角。但UGPD作为重要的葡萄糖供体还可以充当信号分子，在人体内具有非常广泛的功能，如何在体内fine-tune还有待于深入研究。
以葡萄糖为主的碳水化合物是人们饮食补充能量的主要物质，餐后血液中的葡萄糖浓度会迅速升高，但随即在胰岛素的作用下很快降低至接近餐前水平，细胞吸收进去的葡萄糖主要在肝脏中合成糖原、储存起来，然后按需缓慢释放，维持血糖浓度，直到下一餐。此外，葡萄糖（尤其是摄入过多时）还能合成脂肪酸以脂肪（主要时甘油三酯）的形式储存起来。和糖原不同，虽然脂肪也能被动员水解，但它只能进入线粒体氧化、提供能量，无法维持血糖浓度。机体在需要能量时，主要优先使用葡萄糖（包括糖原），因此，葡萄糖一旦合成脂肪，便不能轻易消除，容易积累导致脂肪肝和肥胖等影响健康的疾病。那么，机体摄入葡萄糖到底是合成糖原还是脂肪呢？如果让我们自己选择，我们都会选择合成糖原，保持优雅的身材。不幸的是，有些人的身体违背了初衷选择了储存更加持久的脂肪，因此有了健康隐患。很显然，我们的肝脏知道如何控制“糖原还是脂肪”的选择（尽管有时也会犯错），但我们仍然不知道。
近日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Science杂志上发表的研究题为Hepatic glycogenesis antagonizes lipogenesis by blocking S1P via UDPG的文章，为这一问题提供了新的见解，把肝脏知道的事告诉了我们。他们发现，肝细胞在进食后将葡萄糖优先转化为糖原以储存能量，并利用糖原合成过程中的中间代谢产物分子UDPG来抑制甘油三酯的合成。研究团队进一步探究了UDPG拮抗脂肪生成的机制，发现UDPG通过转运子SLC35F5进入高尔基体，并直接与S1P结合，诱导S1P的泛素化降解，从而阻断活性形式SREBP1c的生成，最终抑制脂肪酸的合成。通过给小鼠注射UDPG的实验，研究团队观察到小鼠肝脏中脂肪生成相关基因的下调，脂肪酸合成受到抑制，同时肝脏脂肪变性也减轻，并在非酒精性脂肪肝患者的原代人肝细胞和组织中得到了验证。
此发现解答了一直以来科学家对于肝细胞处理葡萄糖储存方式的困惑，提供了全新的视角，揭示了糖原合成代谢中间产物UDPG抑制脂肪生成、促进葡萄糖以糖原形式在肝细胞中储存，有助于我们深入了解脂肪肝的发病机制并开发相关的治疗策略，可能为脂肪肝的治疗提供新的方向。然而，UDPG在细胞中有众多重要功能，同时脂肪肝发病也是个多因素的复杂过程，通过干预UDPG来控制非酒精性脂肪肝的安全性和有效性仍需临床实验的验证。
原文链接：
https://doi.org/10.1126/science.adi3332
