JAK2V617F突变作为骨髓增殖性肿瘤（MPN）中最常见的突变，存在于超过 50% 的原发性血小板增多症（ET）和 90% 以上的真性红细胞增多症（PV）患者中。JAK2V617F以单一突变引发 ET 和 PV 两种不同的疾病，但其内在机制一直是未解之谜。
2025 年 10 月 15 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队与北京大学人民医院张晓辉教授团队合作（助理研究员周力、直博生吴冬晓为论文共同第一作者），在 Journal of Experimental Medicine 期刊发表了题为：Heterozygous human JAK2V617F activates AhR to drive essential thrombocythemia and promote thrombosis 的研究论文。该研究通过对大量临床样本的深入分析，成功揭示了 JAK2V617F突变导致两种不同 MPN 类型的分子机制。同时该研究入选了 JEM 举办的基于学术期刊的医学继续教育项目（Journal-Based Continued Medical Education activities，CME）。
研究团队发现，不同的突变类型是决定疾病走向的关键。在 ET 患者中，JAK2V617F 主要以杂合突变形式存在，与正常 JAK2 形成异源二聚体，特异性激活 STAT1–AhR–RUNX1 信号轴，促使巨核-红系祖细胞（MEP）向巨核细胞分化，导致血小板异常升高。而在 PV 患者中，多为纯合 JAK2V617F形成的同源二聚体，激活 STAT5 信号通路，导致 MEP 偏向红系分化。研究团队还发现，PV 患者的 MEP 虽以纯合突变为主，但仍存在少量杂合突变细胞。该现象解释了部分 PV 患者出现血小板升高的临床现象。进一步，研究团队构建了人源化 JAK2V617F ET 小鼠模型，证实抑制 AhR 能有效阻遏血小板过度生成，且不影响红细胞、中性粒细胞等髓系细胞。
JAK2V617F基因突变驱动血小板增多抑或红细胞增多机制示意图
该发现具有显著的临床转化潜力。目前，多个关于 AhR 抑制剂的肿瘤免疫临床试验正在进行，这为将其快速应用于 ET 治疗奠定了基础。尤为关键的是，与现有疗法相比，靶向 AhR 展现出更好的特异性和安全性，对于需要终身管理的 ET 患者而言，是一种更安全、可持续的治疗选择。该研究不仅破解了长期困扰临床的科学谜题，更重要的是为ET的治疗找到了潜在的新靶点。
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021；2024-I2M-ZD-006）、国家自然科学基金(82388201；82400175)、国家重点研发计划(2022YFA1206000；2021YFC2500304)等项目的资助。黄波教授和北京大学人民医院张晓辉教授为论文共同通讯作者，助理研究员周力和直博生吴冬晓为论文的共同第一作者。
论文链接：https://doi.org/10.1084/jem.20250153
