2025 年 11 月 26 日晚 19 时，黄波课题组本学期第六次 Journal Club（JC）活动如期举行。本次由助理研究员陈洁老师主讲，以 2023 年 1 月发表于《Nature Metabolism》的重磅研究为核心，深度解析肝脏非囊泡胆固醇转运在全身脂质平衡中的关键作用。这篇题为《Hepatic nonvesicular cholesterol transport is critical for systemic lipid homeostasis》的论文，由美国加州大学洛杉矶分校（UCLA）Peter Tontonoz 实验室肖旭博士、John Paul Kennelly 等共同完成，为胆固醇代谢领域带来新的机制突破。汇报结束后，课题组围绕 “胆固醇代谢与转运的核心机制” 展开跨维度研讨，学术思想碰撞激烈。

解码肝脏胆固醇转运新机制

陈洁老师以 “胆固醇 —— 脊椎动物的‘必需脂质’” 为切入点，清晰铺陈研究背景。她介绍，胆固醇是维持生命活动的核心分子：既能调控细胞膜流动性，也是甾醇类激素、胆汁酸的合成前体，还能通过共价修饰调控 Hedgehog、Smoothened 等关键信号蛋白。而血清中低密度脂蛋白（LDL）与高密度脂蛋白（HDL），是胆固醇运输的 “核心载体”。

“胆固醇转运研究早已诞生诺奖成果。” 陈洁老师补充道，诺贝尔奖得主 Brown 与 Goldstein 曾证实，LDL 携带的胆固醇可通过 LDL 受体（LDLR）介导的囊泡运输进入溶酶体，再经 NPC1/NPC2 蛋白转运至溶酶体膜 —— 这一发现直接推动了史上最畅销降胆固醇药物他汀（statin）的研发。但近年研究揭示新的复杂性：LDL 胆固醇大部分先被转运至细胞质膜（PM），再分流至内质网等细胞器；而 HDL 胆固醇则主要通过 Sr-B1 受体进入细胞质膜，这使得细胞膜成为细胞内胆固醇的 “主要富集区”。

细胞膜上的胆固醇并非 “均质分布”，而是按可动员性分为三类：可动员胆固醇、鞘磷脂螯合胆固醇、必需胆固醇。已有研究证实，可动员胆固醇可通过 Aster 蛋白家族（Aster-A/B/C）介导的 “非囊泡转运”（蛋白质直接介导膜间运输）进入内质网，肖旭博士团队此前也在细胞实验中发现 Aster 参与 LDL 胆固醇转运。但两大科学空白始终存在：鞘磷脂螯合胆固醇与必需胆固醇的生理功能尚不明确；非囊泡转运在全身脂质代谢中的作用更是未知 —— 这正是该研究的核心攻关方向。

Aster 蛋白介导的 “转运链路” 与全身调控网络

陈洁老师详细拆解了研究的核心实验与结论，从模型构建到机制验证层层递进：团队首先构建 HA 标签标记的 Aster-C 基因敲入（KI）小鼠，证实肝脏中 Aster 蛋白可特异性转运细胞质膜上的可动员胆固醇。为进一步探究功能，他们构建了 Aster-A 肝特异性敲除、Aster-C 肝特异性敲除及两者双敲除小鼠，发现 Aster 蛋白缺失后，饥饿状态下小鼠肝脏的胆固醇脂积累显著减少，且肝脏会代偿性上调胆固醇合成通路 —— 这直接证明 Aster 介导的 “质膜 - 内质网” 胆固醇转运，是饥饿诱导胆固醇脂合成的关键环节。

饥饿时血清胰岛素水平下降，会激活脂肪组织脂质水解，释放游离脂肪酸（FFA）进入肝脏合成甘油三酯，保障极低密度脂蛋白（VLDL）分泌以供给全身能量。而该研究发现，FFA 会激活肝脏中的中性鞘磷脂酶 2（Smpd3 基因编码），诱导其表达；激活的 Smpd3 会降解鞘磷脂，释放原本被螯合的胆固醇，使其转化为 “可动员状态”；随后 Aster 蛋白将这些新释放的胆固醇转运至内质网合成胆固醇脂，最终纳入 VLDL 供外周器官利用 —— 这一链路首次揭示：脂肪组织可通过 FFA “远程调控” 肝脏胆固醇代谢，维系全身饥饿时的胆固醇稳态。

研究还发现，核受体 FXR 可直接调控肝脏 Aster-C 的表达，CHIP-seq 实验证实 Aster-C 是 FXR 的新靶基因，且与 HDL 受体 Sr-B1 受同一通路调控。同位素标记实验进一步验证：Aster 蛋白可介导 HDL 携带的胆固醇从质膜进入内质网合成胆固醇脂；若 Aster 蛋白缺失，质膜上的游离胆固醇会大量堆积，内质网胆固醇脂合成减少，胆汁酸（肝脏胆固醇最主要代谢产物）的合成与分泌也显著下降，饮食诱导的肝脏胆固醇积累同样被抑制。

Aster 蛋白失活还会引发 “连锁反应”—— 肝细胞膜胆固醇堆积会促进胆固醇外排至 HDL，导致血清 HDL 胆固醇水平升高；这些 “富余” 胆固醇会被肾上腺、棕色脂肪组织等外周器官摄取，造成外周胆固醇异常积累。

填补机制空白，链接磷脂与胆固醇代谢

“这项研究的意义是多维度的。” 陈洁老师总结道，其核心贡献包括三方面：一是填补了反向胆固醇转运（RCT）的 “最后一步” 空白，明确 Aster 蛋白是 HDL 胆固醇进入细胞后的 “关键转运者”；二是首次发现饥饿状态下 “脂肪组织 - 肝脏” 的胆固醇调控轴，证实游离脂肪酸可通过影响磷脂代谢（鞘磷脂降解）调控胆固醇转运；三是提出 “鞘磷脂螯合胆固醇与可动员胆固醇可相互转化” 的新观点，将磷脂代谢与胆固醇代谢紧密关联 —— 这提示在其他生理或病理状态下，可能存在更多内源信号通过磷脂代谢调控胆固醇转运，为后续研究开辟新方向。

陈洁老师的系统解读，迅速点燃全场讨论热情。随后，周雅博老师，王殿恒、刘卓航、曹宪凯以及在场的同学们围绕性别在该研究的创新性和临床转化/应用前景，以及实验中Aster基因敲除小鼠的组织特异性，小鼠性别在代谢研究模型中存在的影响，质膜游离胆固醇的检测，以及过氧化物酶和线粒体在胆固醇代谢成胆汁酸过程中作用等问题展开深入讨论交流。此外，周雅博老师还特别在会后分享了该实验团队对肠道Th17细胞中针对类似机制研究的文献。

颠覆传统认知，确立 Aster 蛋白的核心地位

“这篇论文不仅解答了旧问题，更提出了新范式。” 陈洁老师在讨论尾声补充道，该研究挑战了 “脂质分子转运依赖多条冗余通路” 的传统观点，证明 Aster 介导的非囊泡转运是肝脏胆固醇代谢的 “不可替代环节”。正如科研领域的 “星座比喻”—— 此前胆固醇转运通路已是 “群星荟萃”，而这项研究则让 Aster 蛋白这颗 “新星”，凭借明确的功能与机制，稳稳跻身星座的核心。

本次 Journal Club 上，随着前沿成果被层层拆解、多维观点碰撞交融，课题组成员不仅摸清了胆固醇代谢基础研究的最新脉络，更在 Aster 基因敲除动物模型的设计逻辑、胆固醇代谢机制的临床转化前景等关键问题上，建立了更立体的认知。而更珍贵的收获，是这场学术研讨为实验室学子注入的精神动力 —— 它鼓励大家在科研中既要扎根现有理论，更要敢于突破思维定式。

这正契合了黄波教授反复强调的组训 “傲真敢透” 中 “敢” 的内核：做科研绝非盲从既有范式，而是以严谨的实验为基石，以扎实的理论为依托，始终保持 “敢质疑、敢探索、敢创新” 的锐气。尊重科学规律，但不困于既有结论；敬畏学术传统，更勇于开辟新径 —— 这份 “敢为天下先” 的精神，正是科研人突破瓶颈、产出原创成果的核心底气。