2026 年 4 月 8 日晚 19 时，黄波课题组 2026 年春季学期第一次 Journal Club 活动如期举行。本次活动由课题组吕家迪副研究员主讲，深度解读斯坦福大学 K. Christopher Garcia 团队与加州大学洛杉矶分校（UCLA）Owen N. Witte 团队 2026 年 3 月联合发表于《Science》的研究成果 ——《Overcoming T cell tolerance to tumor self-antigens through catch-bond engineering》。这项研究跳出传统 TCR 亲和力改造的固有思路，从生物物理机制入手，通过 “受力增强键（Catch Bond）” 工程化改造，在不牺牲抗原识别特异性的前提下，让原本因中枢免疫耐受而功能疲软的天然 TCR 重焕强效抗肿瘤活性，为肿瘤相关抗原（TAA）靶点的 TCR-T 疗法开发提供了颠覆性的普适性方案。

吕家迪老师首先从 TCR-T 实体瘤治疗的核心痛点切入。他提到，前列腺酸性磷酸酶（PAP）等肿瘤相关抗原，是前列腺癌等恶性肿瘤免疫治疗中极具潜力的通用靶点，却长期因中枢免疫耐受机制陷入开发困局。人体发育过程中，为避免自身免疫反应，会清除对自身抗原具有高亲和力的 T 细胞，这就导致人体内可识别 PAP22 肽段（TLMSAMTNL）的天然 T 细胞（如研究中的 TCR156），普遍因抗原亲和力弱而杀伤力严重不足。传统解决方案多采用 “亲和力成熟” 技术提升 TCR 与抗原的结合力，却往往会模糊 T 细胞的抗原识别边界，诱发致命的脱靶毒性，临床转化屡屡受挫。由此引出核心科学问题：除了单纯提升 “静态” 亲和力，是否存在一种机制，能在不牺牲特异性的前提下，为这些功能疲软的 T 细胞装上 “涡轮增压”？

而这项研究的核心突破，正是找到了这一问题的答案 —— 生物物理层面的 Catch Bond 机制。吕家迪副研究员详细解释道，T 细胞与抗原呈递细胞的识别接触，始终发生在剪切力作用的动态环境中。不同于随受力增加而快速断裂的普通 “受力减弱键（Slip Bond）”，Catch Bond 是一种特殊的分子交互作用：在机械力作用下，受体与配体的结合寿命反而会显著延长。这一机制的精妙之处在于，它能让工程化改造的 TCR 在维持生理级低亲和力（1-100 μM）、保留快速脱离率的同时，通过延长抗原识别的信号传导 “停驻时间（Dwell Time）”，实现 T 细胞激活信号的指数级增强，完美平衡了疗效与安全性。

基于这一机制，研究团队开发了一套名为 “TCR 涡轮增压（TCR Turbocharging）” 的普适性改造管线，即便在缺乏先验结构信息的情况下，也能精准定位 TCR 的关键改造位点，核心分为三步：第一步是 CDR 环热点扫描，系统扫描 TCR156 的 CDR 环，将氨基酸替换为天冬酰胺（N）、组氨酸（H）或谷氨酸（E）—— 这三种极性氨基酸的侧链极易形成多重氢键，而氢键正是构建 Catch Bond 的核心物理基础；第二步是基因重组，利用特定密码子构建包含多种极性氨基酸的突变文库，通过随机重组探索最优氨基酸组合；第三步是位点饱和突变，针对筛选出的关键热点位点（如 TCRα 链的 30 位和 32 位）进行深度筛选验证。

通过这套管线，研究团队在 TCR156 的 CDR1α 区发现了颠覆性的改造位点：32 位丝氨酸替换为甲硫氨酸的 S32Mα 单突变，以及 S30E32Qα 双突变。仅这一微小的氨基酸改动，就让 T 细胞的功能 EC50 提升了整整两个数量级；在荷瘤小鼠体内实验中，原本对肿瘤束手无策的天然 T 细胞，经 “涡轮增压” 改造后展现出极强的肿瘤清除能力。而晶体结构分析进一步证实，这些突变仅造成了极小的结构扰动，改造过程如同 “精准微创手术”，完全未改变 TCR 原本的抗原识别框架。

安全性是 TCR-T 疗法的生命线，也是这项研究最具临床价值的突破点之一。吕家迪副研究员特别提到，历史上针对 MAGE-A3 的亲和力成熟 TCR，曾因与心脏抗原 TITIN 发生交叉反应引发严重的临床事故，根源就在于高亲和力改造改变了 TCR 的能量景观，使其易被非靶标 pMHC 激活。而 Catch Bond 工程化改造则完美绕过了这一陷阱：通过酵母 MHC 文库筛选严谨证实，改造后的 TCR156 变体未出现任何脱靶活性，始终维持着生理级的低亲和力，完整保留了对 PAP22 肽段的天然高辨识度。

为何 S32M 这一单氨基酸突变，能产生如此巨大的效应？吕家迪副研究员结合分子动力学模拟结果，为大家拆解了这一 “原子级” 的核心机制：该突变诱导了 TCR-pMHC 结合界面的水分子重排，这一微观的物理化学变化，让 TCR 进入了 “预启动” 状态 —— 预先优化了自身空间构型，使其在接触抗原时，能更迅速、更稳固地与 PAP22 肽段形成交互。这种 “四两拨千斤” 的精细调控，正是 Catch Bond 实现低亲和力下强效抗肿瘤活性的核心奥秘。

分享最后，吕家迪老师总结道，“TCR 涡轮增压” 管线的成功，证明通过生物物理工程手段，完全可以突破天然免疫耐受的藩篱，将原本功能 “虚弱” 的天然 TCR 转化为强效抗肿瘤武器，且无需以牺牲安全性为代价。这套方法论不仅适用于 PAP 靶点，更有潜力推广至更多深陷免疫耐受困局的 TAA 靶点。同时，他也向在场师生提出了深度思考：当生物力学工程能够赋予弱亲和力 TCR 强大的杀伤力时，我们是否已经掌握了攻克免疫 “冷肿瘤” 的终极密钥？

吕家迪老师的分享与提问，点燃了在场师生的热烈研讨。随后，他与周楠楠老师、陈洁老师、周力老师及课题组同学，围绕突变位点的筛选原则、TCR 亲和力与 Catch Bond 受力的检测方法、改造后 TCR 的体内免疫原性风险等问题展开了深入交流。

本次 Journal Club 让课题组全体同学对 TCR-T 疗法的创新开发有了全新的认知，深刻理解了单氨基酸突变如何通过改变 TCR 的生物力学特性，实现 TCR-T 免疫治疗效果的跨越式提升。正如黄波教授时常嘱咐的，要熟记 20 种氨基酸的化学结构式与缩写，生命活动的本质，正是细胞内分子与原子排布方式的动态变化；只有熟悉并掌握这种底层规律，才能做出真实、朴素且兼具美感的科研，真正探究生命的底层奥秘。