2026 年 8 月 12 日晚 19 时，黄波课题组本学期第十三次 Journal Club 学术交流活动如期举行。本次活动由课题组副研究员陈洁担任主讲人，深度解读中国医学科学院刘德培研究员、陈厚早研究员团队与中国医科大学裴建飞教授团队 2026 年 4 月发表于《Nature Metabolism》的研究成果 ——《Redox rhythms promote fitness by modulating ageing-dependent reprogramming》。该研究通过构建多组织 24 小时转录组图谱，首次证实氧化还原节律紊乱是哺乳动物衰老过程中跨组织共有的核心节律改变；通过时间限制性氧化还原干预重建节律，可显著改善老年雄性小鼠的糖代谢、运动功能，逆转肝脏与骨骼肌的衰老表型，其核心机制为氧化还原修饰生物钟核心蛋白 CLOCK 的第 195 位半胱氨酸位点。研究不仅为抗氧化疗法临床效果不佳提供了全新机制解释，更提出了 “氧化还原节律靶向时间疗法” 这一抗衰老干预新范式，为衰老相关代谢病、退行性疾病的防治提供了重要理论依据。

分享伊始，陈洁副研究员从衰老生物学的研究背景切入，系统梳理了领域的核心科学问题。衰老是生物体内最普遍也最复杂的生命进程之一，近年来大量研究证实，衰老不仅伴随生理功能的渐进性衰退，还表现为昼夜节律的进行性紊乱。年轻生物体的几乎所有生理参数 —— 从基因表达、代谢物水平到激素分泌 —— 均呈现精准的 24 小时周期性振荡，而这种时间结构会在衰老过程中逐渐崩塌。昼夜节律失调已被认为是加速衰老的独立危险因素，但衰老过程中节律重编程的具体分子机制，及其在功能衰退中的因果作用，此前尚未得到系统阐明。

氧化还原稳态是细胞最基础的生理过程之一，活性氧（ROS）的产生与清除在一天中呈现规律性波动，形成氧化还原节律。这种节律与核心昼夜钟基因之间存在双向调控关系，但氧化还原节律的丧失如何影响衰老进程，以及能否通过恢复氧化还原节律延缓衰老，这些关键问题此前从未被系统研究。

研究团队首先通过对年轻与老龄小鼠的 8 种外周组织开展每 4 小时一次、连续 24 小时的转录组测序，构建了全面的昼夜转录组图谱。生物信息学分析揭示了一个跨组织高度保守的共同特征：在所有检测的组织中，老龄小鼠均表现出氧化还原相关基因节律性表达的显著减弱甚至完全消失，涵盖抗氧化酶（如 Sod2、Cat、Gpx1）、NADPH 氧化酶、谷胱甘肽代谢酶等核心基因。与之形成鲜明对比的是，Bmal1、Clock、Per1/2、Cry1/2 等经典昼夜钟基因的振荡幅度在衰老中仅受到中等程度的影响。这一结果提示，氧化还原节律的丧失是衰老过程中更敏感、更普遍的早期事件，是衰老节律紊乱的核心特征，而非经典钟基因的崩塌。

基于这一发现，研究团队提出了创新性的干预假设：衰老的核心并非氧化还原水平的绝对升高，而是氧化还原节律的消失，因此通过时间限制性干预恢复氧化还原的节律性振荡，而非单纯补充抗氧化剂，或可改善衰老相关的功能衰退。为此，研究团队设计了 “限时给药” 策略：匹配机体内在节律，在氧化还原水平生理性上升的白天时间窗口给予促氧化剂（H₂O₂或百草枯），在氧化还原水平生理性下降的夜间时间窗口给予抗氧化剂（N - 乙酰半胱氨酸，NAC），人为重建衰老组织中消失的氧化还原昼夜振荡。经过 4 周的干预治疗，老龄小鼠的葡萄糖耐量显著改善，运动能力与协调性明显增强，肝脏和骨骼肌中的衰老标志物（如 p16Ink4a 表达、脂褐素沉积）也显著减少，从代谢、功能、组织学多维度验证了恢复氧化还原节律的抗衰老效应。

结合转录组测序与染色质可及性测序（ATAC-seq）的多组学分析显示，恢复氧化还原节律的治疗可部分逆转衰老肝脏的转录组与表观基因组重编程：差异表达基因分析证实，治疗后约 30% 的衰老相关基因表达变化被逆转，染色质可及性模式也部分恢复至年轻状态。深入的机制研究锁定了核心昼夜钟蛋白 CLOCK，发现其蛋白序列中第 195 位半胱氨酸（C195）是氧化还原敏感的关键功能残基。在年轻小鼠中，C195 位点呈现昼夜交替的氧化 / 还原状态，这一可逆修饰直接调控了 CLOCK 的转录活性；而在衰老过程中，C195 的氧化还原振荡消失，进而导致 CLOCK 介导的转录程序全面失调。将 C195 突变为氧化不敏感的丝氨酸后，小鼠表现出明显的早衰表型与加速的肝脏重编程，从正向遗传层面验证了该位点的核心功能。

这些发现揭示了衰老调控的全新维度，也为长期以来抗氧化剂补充疗法的临床失败提供了全新解释：传统策略忽略机体的内在时间节律，随意服用抗氧化剂，反而可能干扰固有的氧化还原节律，破坏时间维度的稳态平衡，最终适得其反。

陈洁副研究员的分享逻辑清晰、层层递进，完整还原了研究从科学问题出发、逐步拆解分子机制、最终锚定临床转化方向的完整科研脉络，引发了在场师生的热烈研讨。分享结束后，吕家迪副研究员、周楠楠助理研究员、周力助理研究员及课题组其他成员，围绕研究的技术路线设计、机制验证逻辑、临床转化潜在路径，以及氧化还原节律调控在肿瘤免疫、细胞代谢重编程中的潜在作用等问题展开了深入交流，结合课题组在代谢调控、氧化应激领域的研究积累，碰撞出诸多新的研究思路，现场学术氛围浓厚。

本次 Journal Club 让课题组全体成员对节律生物学、氧化还原调控与衰老的交叉领域有了全新的认知。研究突破了 “抗氧化即抗衰老” 的传统认知，提出的 “时间靶向氧化还原干预” 新范式，不仅为衰老相关研究提供了全新视角，也为课题组探索代谢节律与肿瘤免疫微环境、细胞功能调控的交叉方向提供了重要启发，进一步拓展了课题组在代谢调控领域的研究思路