2026 年 9 月 9 日晚 19 时，黄波课题组新学期第一次 Journal Club 学术交流活动如期举行。本次活动由课题组博士后张超颖担任主讲人，深度解读英国剑桥大学 Alexander J. Wesolowski、Rahul Roychoudhuri 团队联合美国俄勒冈健康与科学大学 Robert L. Eil 等研究者 2026 年 9 月 3 日发表于《Science》的研究成果 ——《Tumor-derived antioxidants suppress immunity by depriving T cells of reactive oxygen species》。该研究结合蛋白质组学分析、细胞功能验证与体内肿瘤模型，发现肿瘤细胞可向胞外释放抗氧化酶 PRDX1，通过剥夺 T 细胞活化必需的活性氧介导免疫抑制，揭示了一种全新的氧化还原依赖性肿瘤免疫逃逸机制，为免疫治疗增敏提供了全新干预靶点。

分享伊始，张超颖首先从活性氧在肿瘤与免疫中的双重角色切入梳理研究背景。活性氧在癌症生物学中长期扮演着矛盾的角色：一方面，癌细胞内活性氧水平升高可驱动基因组不稳定、维持致癌信号传导，这一认知推动抗氧化剂被广泛应用于癌症预防与治疗研究；但多项大型随机对照试验却显示，补充抗氧化剂不仅未能改善癌症患者预后，反而可能加重病情。另一方面，近年免疫学研究证实，活性氧是 T 细胞功能的关键调控因子 ——T 细胞受 TCR 刺激后，可通过质膜 NADPH 氧化酶产生胞外活性氧，通过可逆氧化磷酸酶活性位点的半胱氨酸残基维持激酶信号通路的持续活化，是 T 细胞活化与效应功能不可或缺的辅因子。由此引出核心科学问题：肿瘤是否正是利用了 T 细胞对活性氧的依赖性，以此逃避免疫监视？这一问题此前始终未得到系统解答。

为验证肿瘤间质是否通过改变氧化还原状态抑制 T 细胞功能，研究者首先从小鼠皮下移植的 B16-F10 黑色素瘤中分离肿瘤间质液，将其加入体外再刺激的效应 CD8⁺ T 细胞培养体系。结果显示，极低稀释比例的肿瘤间质液即可显著抑制 IFN-γ、TNF 的产生与脱颗粒标志物 CD107a 的表达，且该抑制效应在多种刺激条件下均稳定存在。转录组测序分析显示，肿瘤间质液处理可下调 T 细胞中 PRDX1、SOD1 等抗氧化应激基因的表达，提示 T 细胞暴露于肿瘤间质液后氧化应激水平降低。为直接验证这一推测，研究者采用铁还原抗氧化能力检测发现，肿瘤间质液的抗氧化活性显著高于配对血清。进一步通过串联质量标签标记的高定量质谱分析，在 494 种检测蛋白中鉴定出 9 种具有抗氧化活性的分泌蛋白，其中 PRDX1 在肿瘤间质液中的富集程度最高，浓度可达约 0.95 mg/mL。非还原 SDS-PAGE 分析证实，肿瘤间质液中的 PRDX1 主要以具有催化活性的还原单体形式存在，且其功能回收系统 —— 硫氧还蛋白 1 与硫氧还蛋白还原酶 1 也在间质液中同步富集。

确认 PRDX1 在肿瘤间质中高度富集后，研究者系统评估了胞外 PRDX1 对 T 细胞功能的调控作用。向效应 T 细胞培养体系中添加纯化的重组 PRDX1，可显著抑制效应细胞因子与细胞毒性分子的产生，同时降低细胞内总活性氧与线粒体活性氧水平。经典抗氧化剂 N - 乙酰半胱氨酸可产生类似的免疫抑制效应，脂质过氧化抑制剂 ferrostatin-1 也可剂量依赖性抑制 IFN-γ 产生，表明不同作用机制的抗氧化剂均具有趋同的免疫抑制作用。为验证 PRDX1 的抑制作用是否依赖于胞外活性氧的消耗，研究者通过逆转录病毒在 T 细胞中过表达产生活性氧的 NADPH 氧化酶组分 NOX1，发现 NOX1 过表达可逆转 PRDX1 介导的免疫抑制，证实 T 细胞功能的发挥取决于胞外抗氧化剂与促氧化剂的动态平衡。信号机制层面，PRDX1 处理可显著降低 TCR 刺激后 S6、AKT、ERK 与 4EBP1 的磷酸化水平，但不影响 LAT、SHP1 等近端信号分子的磷酸化，表明 PRDX1 作用于信号放大阶段，而非受体触发阶段。药理学抑制 SHP-1/2 可部分恢复 PRDX1 对 ERK 与 AKT 磷酸化的抑制，而携带 PI3Kδ 功能获得性突变的 T 细胞对 PRDX1 的抑制作用表现出显著抗性，二者共同证实，PRDX1 通过维持膜近端磷酸酶的活性，限制下游激酶信号的传导。

为明确肿瘤间质中 PRDX1 的细胞来源，研究者利用 CRISPR-Cas9 技术，在 B16-F10、YUMM2.1、MC38 三种肿瘤细胞系中构建了 Prdx1 敲除克隆。将野生型与敲除型肿瘤分别皮下植入小鼠后提取间质液，发现 Prdx1 敲除肿瘤的间质液中 PRDX1 浓度大幅下降，证实癌细胞是肿瘤间质 PRDX1 的主要来源。人类层面，对涵盖 11 种癌症类型的 23 种人类癌细胞系分泌组分析显示，PRDX1 是几乎所有模型中丰度最高的分泌型抗氧化蛋白；TCGA 数据库分析也证实，21 种癌症类型中有 14 种的肿瘤组织 PRDX1 mRNA 表达显著高于配对正常组织，两位黑色素瘤患者的肿瘤间质液中 PRDX1 浓度也远高于配对血清。此外，利用免疫编辑小鼠模型，研究者发现免疫编辑后肿瘤细胞的 Prdx1 表达显著上调，提示 PRDX1 上调是癌细胞在免疫选择压力下适应性进化的结果。

体内功能验证实验显示，Prdx1 敲除的 YUMM2.1 黑色素瘤生长显著受抑、肿瘤排斥率升高，且该效应完全依赖 CD4⁺与 CD8⁺ T 细胞。对于免疫学 “冷肿瘤” B16-F10 模型，Prdx1 敲除本身不影响肿瘤生长，但可使原本对抗 PD-1 与抗 CTLA-4 联合免疫检查点阻断无应答的肿瘤变得敏感，且该增敏效应同样依赖 T 细胞介导。高维流式细胞术分析显示，Prdx1 敲除肿瘤中浸润的 CD8⁺ T 细胞表达更高水平的活化标志物 CD44、CD69 与增殖标志物 Ki-67，离体再刺激后可产生更多 IFN-γ 与 IL-2。在免疫检查点阻断条件下，Prdx1 敲除肿瘤中高度活化、增殖的 CD8⁺ T 细胞亚群显著扩增，颗粒酶 B、IFN-γ 等效应分子的多功能性也明显增强。在 PM299L 肝细胞癌模型中，同样观察到 Prdx1 缺失的抗肿瘤与免疫增敏效应。

张超颖总结道，这项研究揭示了一种全新的肿瘤免疫逃逸策略：癌细胞通过向间质释放抗氧化酶 PRDX1，构建出剥夺 T 细胞活化所需活性氧的胞外微环境，在不直接接触免疫细胞的前提下实现对抗肿瘤免疫应答的抑制。这一发现将肿瘤代谢重编程的内涵从营养物质竞争拓展至氧化还原微环境塑造，与经典 Warburg 效应剥夺葡萄糖的逻辑形成对应，丰富了学界对肿瘤系统性构建免疫抑制微环境的认知。同时，该研究也为长期以来抗氧化剂临床试验的失败提供了免疫学层面的机制解释，指出靶向胞外 PRDX1 或其功能回收系统，有望成为增强免疫检查点阻断疗效的全新策略。

张超颖的分享逻辑清晰、层层递进，完整还原了研究从科学问题出发、逐步解析分子机制、最终验证体内功能与转化价值的完整科研脉络，引发了在场师生的热烈研讨。分享结束后，周雅博副研究员、周力助理研究员及课题组其他成员围绕研究的技术路线设计、氧化还原调控的空间特异性、靶向 PRDX1 的临床转化路径等问题展开了深入交流，现场学术氛围浓厚。

本次 Journal Club 让课题组全体成员对肿瘤免疫逃逸的氧化还原调控机制有了全新的认知。这项研究跳出了 “肿瘤内活性氧促癌、抗氧化剂抗癌” 的传统二元认知，从胞外微环境的全新视角揭示了抗氧化信号的免疫抑制功能，不仅为抗氧化剂临床研究的矛盾结果提供了合理的机制解释，也为课题组后续探索肿瘤微环境氧化还原稳态、T 细胞功能调控与免疫治疗耐药的关联提供了重要的思路启发。同时，研究从分泌组筛选到功能验证、再到体内疗效验证的完整研究范式，也为课题组开展分泌蛋白介导的肿瘤 - 免疫细胞互作研究提供了清晰的方法学参考，进一步拓展了课题组在肿瘤代谢免疫领域的研究视野。