2026 年 10 月 14 日晚 19 时，黄波课题组本学期第四次 Journal Club 学术交流活动如期举行。本次活动由课题组博士后曹宪凯担任主讲人，深度解读湖南师范大学翟宗昭教授团队于 2026 年 9 月在Nature在线发表题为Lsp2 links mTORC1 to TOP mRNA translation and lifespan in Drosophila的研究论文。该研究以黑腹果蝇为模式生物，报道了全新的寿命调控机制：一种由膳食必需氨基酸诱导的生理性脂肪因子作为 mTORC1 的反馈放大器，在蛋白质营养充足条件下促进 TOP mRNA 翻译，进而加速果蝇衰老；敲除该因子能够选择性抑制这一翻译分支，在保留 mTORC1 营养感知核心功能的基础上显著延长果蝇寿命。

分享伊始，曹宪凯首先介绍，蛋白质翻译是细胞内耗能最高的生命过程之一。近二十年衰老领域研究逐步证实，翻译过程不只是细胞生长的效应环节，本身就是寿命调控的关键节点。营养干预是公认的抗衰老策略，mTORC1 作为营养感知与翻译调控的核心枢纽，整合氨基酸信号，通过下游 4E-BP、S6K 协调蛋白翻译、核糖体生成与自噬。抑制 mTORC1 可延长多个模式生物寿命，雷帕霉素也因此成为抗衰老研究的热门候选药物，但该药物存在明显局限：长期使用伴随代谢、免疫相关副作用，且难以阻断 mTORC1 介导的 TOP mRNA 翻译。TOP mRNA 5' 端带有寡嘧啶基序，主要编码核糖体蛋白，转录本占细胞总 mRNA 的 15%–20%；mTORC1 通过 4E-BP 优先驱动 TOP mRNA 翻译，且该调控分支对雷帕霉素不敏感。机体如何依托营养信号调控 TOP mRNA 翻译、该过程与衰老的关联，此前尚不明确，从营养生理学层面解析该通路，可为衰老精准干预提供新思路。

该团队通过转录组比对蛋白饮食与衰老状态下的基因表达变化，筛选到受显著诱导的 Lsp2。Lsp2 在成虫脂肪体中表达并分泌至血淋巴，属于循环脂肪因子，其表达具有严格的营养特异性：需要全套必需氨基酸协同诱导，非必需氨基酸无诱导效应，单一必需氨基酸仅能微弱激活 Lsp2。Lsp2 的诱导完全依赖 mTORC1 通路，同时还受胰岛素信号、FoxO、整合应激反应、蜕皮激素等多条通路调控，是反映机体氨基酸营养完备度的生理传感器。

为探究 Lsp2 在寿命调控中的作用，研究团队构建 Lsp2 突变及 CRISPR 敲除果蝇。在不同蛋白含量饲料喂养条件下，Lsp2 缺失果蝇寿命均显著延长，高蛋白饮食下延寿效应尤为突出；反之，过表达 Lsp2 缩短果蝇寿命。值得关注的是，Lsp2 突变体并未出现常见延寿突变伴随的生理代价，饥饿耐受、氧化应激抵抗、运动能力、抗感染能力、长期繁殖能力均与对照组无明显差异，仅在饥饿复喂蛋白后产卵启动略有延迟，整体生育功能不受损害。

曹宪凯继续梳理该分子的作用机制：Lsp2 缺失上调 eIF2α 磷酸化、降低全局蛋白合成；多聚核糖体图谱与翻译组结果提示，Lsp2 缺失主要选择性下调核糖体蛋白 RP 类 TOP mRNA 的翻译效率，线粒体核糖体蛋白翻译不受影响。尽管 RP 翻译效率下降，蛋白质组并未检测到核糖体蛋白总量的明显改变，提示核糖体蛋白存在过量合成与后续蛋白质控缓冲机制，减少 RP 翻译可以节约细胞能耗，又不损伤基础生理功能。遗传实验证实，4E-BP 是 Lsp2 调控 RP 翻译与寿命的核心下游，Lsp2 通过正向反馈增强 mTORC1 活性，作用位点位于 GATOR2 或其上游；Lsp2 缺失可同时抑制 S6K 和 4E-BP 磷酸化，且对 4E-BP 分支的调控作用区别于雷帕霉素 —— 雷帕霉素主要抑制 S6K，难以阻断 4E-BP 依赖的 TOP mRNA 翻译。二者的寿命效应也存在明显差异，进一步证明 4E-BP-TOP mRNA 轴是雷帕霉素不敏感、却至关重要的延寿靶点。

该研究还系统注释了果蝇 TOP mRNA 图谱，鉴定出 136 个 TOP 基因，并通过跨物种比对发现，TOP 基序与 4E-BP 协同存在于果蝇与脊椎动物，酵母、线虫和植物不具备这套调控元件；转基因实验也直接验证了果蝇 TOP 基序具备翻译增强功能。

曹宪凯在总结中指出，这项工作在机体层面串联起必需氨基酸感知、选择性翻译调控与动物衰老表型，区分了 mTORC1 下游不同分支对寿命的差异化调控作用。Lsp2 作为必需氨基酸响应的脂肪因子，在营养充裕时放大 mTORC1 信号、推动衰老；抑制该通路可以选择性削弱 TOP mRNA 翻译，保留 mTORC1 基础营养感知功能。虽然脊椎动物不存在 Lsp2 直系同源物，但大概率存在功能同源的调控分子，开发靶向 4E-BP–TOP mRNA 翻译的选择性调节剂，有望开辟独立于雷帕霉素的衰老干预新方向。同时该研究也凸显了果蝇模型在营养生理与翻译调控研究中的独特优势，适合开展机体水平的营养信号研究。

    曹宪凯的分享逻辑清晰、层层递进，完整还原了研究从科学问题提出、分子机制解析到转化前景展望的完整科研脉络，引发在场师生热烈研讨。分享结束后，博士后唐亮、王殿恒及课题组其他成员，围绕营养感知、mTORC1 不同下游分支的功能分离、翻译调控与免疫代谢的交叉关联、模式生物研究结果向哺乳动物转化的局限性等问题展开深入交流。

本次 Journal Club 的学习，为课题组带来诸多启发。一方面，该研究展示了 “从营养生理现象出发，区分同一通路下游不同功能分支” 的经典研究范式，对课题组聚焦 T 细胞代谢、肿瘤免疫中 mTORC1 信号的精细化机制研究具有很强借鉴意义，提示我们在免疫代谢研究中，不能简单把 mTORC1 当作单一整体，需要关注下游不同翻译分支的特异性功能；另一方面，该工作对 “延寿代价” 的系统评估思路，也为我们后续评估免疫细胞代谢干预策略的安全性、脱靶效应提供参考。大家认识到，选择性调控翻译而非粗暴抑制整条通路，是代谢与免疫干预非常有潜力的方向，后续将结合课题组自身肿瘤免疫研究方向，进一步梳理 TOP mRNA、核糖体代谢在 T 细胞活化、耗竭以及抗肿瘤免疫中的研究空白，寻找可切入的科学问题。