CAR-T细胞疗法在血液肿瘤治疗中取得革命性突破，但其在实体肿瘤领域的应用却停滞不前，疗效甚微。究其根本，传统体外扩增的CAR-T细胞在增殖过程中不可避免地伴随分化、耗竭和衰老，导致其难以有效浸润肿瘤组织，即便进入也难以长期存活，成为实体肿瘤治疗的两大瓶颈。因此，如何让CAR-T细胞“进得去”、“活得长”，是领域内亟需回答的重大科学问题。
2025年8月8日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Immunity上发表了文章Mechanical signaling via β2 integrin decouples T cell proliferation and differentiation for generating stem cell-like CAR T cells。研究人员另辟蹊径，首次利用生物力学信号成功解偶联CAR-T细胞的增殖与分化程序，仅需4.5天即可大量制备具有干性特征的CAR-T细胞（stem cell-like CAR-T），其表现出强大的肿瘤浸润以及瘤体内存活的特性，有效治疗实体肿瘤。

生物力学是一门新兴交叉学科，由美籍华人物理学家Yuan -ChengFung（冯元桢）于上世纪60年代所创建。以往，人们主要是通过化学信号来理解生命的过程，而物理的力学信号则完全被忽略。近30年的研究证实，力学信号和化学信号共同决定了细胞的基本行为。如何利用力学信号解决人类疾病的问题是生物力学研究的基本目标。黄波团队早在2008年就开展生物力学在肿瘤和免疫领域的研究，采用软的纤维蛋白凝胶（弱的生物力学信号）实现肿瘤再生细胞（tumor-repopulating cell, TRC）凝胶内大量扩增 （Nat Mater. 2012;11:734-41）。进一步研究发现，TRC在硬的力学微环境中进入休眠状态（Cancer Res. 2018;78:3926-37.），而已分化的肿瘤细胞在弱的生物力学信号下能够进行逆分化，重新获得干性特征（Research. 2023:6:0215）。利用这种柔软性，团队自建方法将软的和硬的细胞进行分选，证实柔软性是干性细胞的基本特征（EMBO J. 2021;40:e106123.）。在应用层面，团队证实TRC利用其柔软性，通过机械变形有效吞噬载药囊泡，反而启动溶酶体途径将药物递送入核杀伤自身（Cell Res. 2016;26:713-27.），并揭示干性肿瘤细胞利用其柔软性逃避T细胞杀伤（Cancer Res. 2021;81:476-88.），而效应性T细胞则通过其柔软性避免自我杀伤的力学机制（Nat Commun. 2024;15:1405.）。在此基础上，团队黄波团队将CAR-T细胞种入纤维蛋白凝胶，利用生物力学信号，一方面维持CAR-T细胞快速增殖，一方面阻断其分化，从而制备出庞大的干性CAR-T细胞群体，能够满足临床需求。
干性CAR-T扩增的背后折射出化学信号和生物力学信号本质性的区别。力学信号不仅有大小，而且有方向和频率，而化学信号仅有大小，没有方向和频率。令人吃惊的是，团队发现生物力学信号导致CAR-T细胞膜表面受体β2整合素胞内段出现磷酸化，而化学信号却无此作用。磷酸化的β2整合素一方面促使机械力感受蛋白YAP的磷酸化，同时募集14-3-3ζ蛋白诱发磷酸化的YAP走向降解。这一关键性分子事件解除了YAP对转录因子MafG的转录抑制作用，使得MafG得以表达，进而转录激活SOX2、NANOG等干性基因。与此同时，磷酸化的β2整合素将力学信号进行转导，激活MAPK信号通路，促进CAR-T细胞增殖，从而清楚阐释生物力学信号是如何将增殖程序和分化程序分开，使得CAR-T细胞生长但不分 化，并获得干性表型。

生物力学信号扩增的干性CAR-T在人肠癌，胶母细胞瘤以及胰腺癌患者来源的异种移植（PDX）小鼠模型中，均能够显著抑制肿瘤生长；更有意义的是，这种CAR-T制备周期短，无需额外添加因子且细胞用量低，必将极大降低CAR-T的使用费用。
黄波教授为论文通讯作者，课题组副研究员吕家迪、博士生司甜、博士后王殿恒为论文共同第一作者。中国医学科学院肿瘤医院张海增教授和郑州大学第一附属医院张毅教授，为本研究提供了临床样本和人源CAR-T质粒。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.immuni.2025.07.018