肺纤维化（Pulmonary Fibrosis, PF），一种以肺部进行性瘢痕（纤维化）形成、最终导致呼吸衰竭的致命性疾病，长期以来缺乏有效的逆转已形成病灶的治疗手段。现有药物（吡非尼酮与尼达尼布）仅能延缓病情进展，却无法清除导致瘢痕的“罪魁祸首”——肌成纤维细胞。这一治疗困境现有望被打破。

2025年9月4日，中国医学科学院基础医学研究所、华中科技大学基础医学院黄波团队在全新免疫学期刊Immunity & Inflammation在线发表题为“Lithium carbonate induces myofibroblast necroptosis to reverse pulmonary fibrosis”的研究论文。该研究首次揭示，临床一线情绪稳定剂碳酸锂（Li₂CO₃, LC），能高效诱导肺纤维化中的关键效应细胞——肌成纤维细胞发生坏死性凋亡（necroptosis），并在小鼠模型中显著逆转已形成的肺纤维化病变，为PF患者带来潜在治疗希望。

在肺部炎性信号的刺激下，肺巨噬细胞迅速激活吞噬异物，清理组织碎片，促进损伤部位血管新生，即损伤修复。然而，一旦刺激物长期存在，炎症难以消退，巨噬细胞转化为促纤维化表型，大量释放细胞因子TGF-β，后者则诱导异常激活的肌成纤维细胞分泌大量胶原蛋白，胶原蛋白通过自组装形成纤维化组织。尽管这种肺纤维化形成的过程已基本清晰，但治疗却极为困难。靶向巨噬细胞的免疫治疗仅对极早期的纤维化有效果，一旦纤维化形成，激活的肌成纤维细胞则额外获得自我激活、持续增殖、抵抗凋亡的“不死”特性，且能够自分泌TGF-β，从而能够以不依赖巨噬细胞的方式，自主性的产生新的纤维组织。这种异常激活的肌成纤维细胞长期盘踞在病损部位，并成为肺纤维化持续进展和难以逆转的核心障碍，然而目前难以找到有效靶向肌成纤维细胞的抗纤维化治疗药物。

黄波团队通过构建不可逆性小鼠肺纤维化模型（博来霉素或硅颗粒诱导），证实碳酸锂能有效靶向肌成纤维细胞，显著减少胶原沉积，减轻肺纤维化程度，并改善肺功能。机制上，团队发现：（1）碳酸锂首先促进肺泡巨噬细胞释放低水平的细胞因子TNF-α；（2）尽管TNF-α能够传递诱导细胞死亡的潜在信号，但单独的TNF-α并不诱导凋亡抵抗的肌成纤维细胞死亡；（3）锂离子直接结合肌成纤维细胞内的pro-caspase-8蛋白，抑制其自我剪切活化，使得TNF-α信号得以绕过凋亡抵抗，转而高效激活RIP1/RIP3/MLKL这一经典的程序性坏死信号通路（见示意图）。正是这种TNF-α刺激与锂离子直接抑制pro-caspase-8构成的精妙双重机制，协同击破了肌成纤维细胞的抗凋亡屏障，特异性地诱导其走向程序性坏死，最终实现肺纤维化的有效治疗。

该研究找到了通过诱导程序性坏死选择性地清除肌成纤维细胞的手段，解决了治疗肺纤维化无法有效清除胶原产生细胞的根本难题。碳酸锂作为情绪稳定剂，已在临床应用数十年，其安全性、毒理学和药代动力学数据完备。这一“老药新用”策略将极大加速其向肺纤维化临床治疗的转化进程，有望惠及全球数百万患者。同时，这一基于诱导肌成纤维细胞坏死性凋亡的治疗策略，不仅为肺纤维化带来希望，也为治疗肝、肾、心脏等其他器官的纤维化疾病提供了全新的理论依据和实践路径。另外，黄波团队前期研究还发现，碳酸锂能够促使肿瘤部位CD8+ T细胞线粒体氧化肿瘤细胞释放的乳酸，逆转肿瘤T细胞的耗竭，增强其对肿瘤细胞的杀伤（Nat Immunol. 2024 Mar; 25:552-61），进一步赋予碳酸锂作为小分子药物的神奇功效。

华中科技大学基础医学院博士后位珂珂、中国医学科学院基础医学研究所博士后唐亮和华中科技大学基础医学院硕士研究生张欣为该论文的共同第一作者。中国医学科学院基础医学研究所黄波教授与华中科技大学基础医学院马婧薇副教授为该论文的共同通讯作者。本研究工作得到国家自然科学基金、中国医学科学院医学与健康科技创新工程、国家重点研发计划等项目的资助。

原文链接：https://doi.org/10.1007/s44466-025-00002-4