2025年11月19日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在Protein & Cell《蛋白质与细胞》杂志发表了“AhR-Siglec-15 axis regulates lysosomal Ca2+ release for sonic hedgehog medulloblastoma growth via TRPML1”（AhR-Siglec-15信号通过TRPML1调节溶酶体钙释放促进SHH亚型髓母细胞瘤生长）的论文。研究报道了免疫抑制分子Siglec-15在SHH亚型髓母细胞瘤中通过溶酶体钙离子通道TRPML1激活转录因子TFEB，从而驱动肿瘤生长，并发现其表达受芳香烃受体（AhR）直接调控。
髓母细胞瘤（Medulloblastoma, MB）是儿童颅内肿瘤中常见且恶性程度最高的肿瘤。Sonic hedgehog（SHH）型是最为普遍的MB亚类。尽管手术、放化疗等治疗手段在不断改进，仍有25%-30%的患儿因该病死亡；即便存活，治疗引起的毒副作用会导致患儿严重的神经损伤。因此，亟需更有效且毒性更小的新型疗法以改善患儿预后和生存质量。现有靶向SHH信号通路的药物在临床上面临耐药性挑战，且对部分患者无效，这提示SHH-MB中存在独立于经典SHH通路的致癌途径。
本研究通过分析大量临床数据发现，Siglec-15在SHH-MB患者中显著高表达，且其表达水平与患者不良预后密切相关。在细胞与动物模型中，敲低Siglec-15可显著抑制肿瘤生长，而过表达则促进肿瘤增殖。进一步机制研究表明，Siglec-15并非仅位于细胞膜执行免疫抑制功能，而是通过其N-糖基化修饰被甘露糖受体分子CI-MPR识别，从高尔基体转运至溶酶体上。在溶酶体中，Siglec-15直接结合钙离子通道蛋白TRPML1，触发溶酶体钙离子释放至胞质，进而引起关键转录因子TFEB去磷酸化并核转位，激活一系列促生长基因表达。值得关注的是，研究团队发现Siglec-15的表达受AhR直接转录调控。AhR作为感知外源毒物的关键胞质转录因子，在SHH-MB细胞中因色氨酸代谢酶IDO1而持续活化，进入细胞核后结合Siglec-15启动子，上调Siglec-15表达。该研究首次提出“AhR-Siglec-15-TRPML1-TFEB”轴的形成是SHH-MB发生发展的关键事件，揭示了AhR是迄今为止Gli之外的另一关键转录因子，为SHH-MB患儿带来新的治疗希望。
图.AhR-Siglec-15通过TRPML1促进溶酶体钙释放机制图
本研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程（2021-I2M-1-021；2023-I2M-2-005；2023-I2M-QJ-008）、国家自然科学基金(82388201)、国家重点研发计划（2022YFA1206000）等项目的资助。中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为论文的通讯作者，基础医学研究所助理研究员王珍凤、中国医科大学第一附属医院助理研究员李顺顺和黄波课题组硕士毕业生孙旭为论文的共同第一作者。
论文链接：http://doi.org/10.1093/procel/pwaf100
