2025年12月24日晚19时，黄波课题组本学期第七次 Journal Club活动如期举行。22级博士生刘卓航担任主讲人，带大家深度解读武汉大学宋宝亮院士团队2022年8月发表于《Nature》的重磅研究 ——《Inhibition of ASGR1 decreases lipid levels by promoting cholesterol excretion》。这项研究首次阐明，抑制肝细胞膜蛋白 ASGR1 的表达，既能抑制脂肪生成，还能推动胆固醇排入胆汁并随粪便排出，从而显著降低血液和肝脏脂质水平，为高血脂及心血管疾病治疗提供了全新方向。汇报结束后，课题组围绕 “胆固醇代谢调控与心血管疾病治疗策略” 展开热烈研讨，碰撞出丰富学术思考。

刘卓航开篇先梳理了胆固醇稳态的核心调控逻辑：体内胆固醇平衡，是肠道吸收、血浆脂蛋白摄取、从头合成，以及分解代谢与排泄等过程相互作用的结果。他紧接着点出当前降脂药物的 “局限”：“现有降胆固醇药物主要分三类，但没有一种是通过直接促进胆固醇分解或排泄起效的。” 具体来说，他汀类靠抑制胆固醇合成、上调LDL受体来增加LDL摄取；依折麦布通过抑制 NPC1L1内吞阻断肠道胆固醇吸收；PCSK9抑制剂则靠稳定 LDL受体提升肝脏对 LDL的摄取 —— 这些药物的作用靶点都集中在 “减少胆固醇摄入” 或 “增加循环胆固醇摄取”，而非 “促进多余胆固醇排出”。

接着，刘卓航详细介绍了ASGR1的基本功能与研究背景。ASGR1 是肝细胞膜上的特异性受体，核心作用是识别血液中的去唾液酸糖蛋白，通过内吞作用将其转运到溶酶体降解。早在2016年，就有大规模人类遗传学研究发现，Asgr1基因功能缺失突变，与更低的胆固醇水平和心血管疾病（CVD）风险相关；后续动物实验也证实，ASGR1缺失能降低血液胆固醇，但其中的具体机制一直是个谜。“宋宝亮团队的核心突破，就是解开了ASGR1调控脂质代谢的机制黑箱。” 刘卓航强调。

为探索 ASGR1的作用，宋宝亮团队先在人肝癌细胞系（Huh7）中敲低Asgr1基因，结果发现，由 LXR（肝 X 受体）介导的胆固醇外排信号通路相关基因显著富集，尤其是 LXR的关键靶蛋白 ABCG5、ABCG8 表达大幅上调；反之，ASGR1过表达时，LXR、ABCG5、ABCG8的表达则明显下调。在动物实验中，Asgr1 基因敲除小鼠（Asgr1−/−小鼠）的血液和肝脏胆固醇水平显著降低，胆汁中的胆固醇却升高了114%—— 这一数据直接指向 “ASGR1缺失可能通过促进胆固醇排入胆汁来降脂”。

为让大家理解这一机制，刘卓航补充了LXR通路与胆固醇外排的核心逻辑：在肝脏中，LXR-ABCG5/8信号通路是胆固醇外排的关键 “通道”，能把肝细胞内的胆固醇转运到胆汁中，再随粪便排出体外。“之前学界也研发过LXR激动剂来促进胆固醇外排，但这类药物会促进脂肪生成，导致肝脂肪变性和高甘油三酯血症，没法广泛应用。” 而宋宝亮团队的研究发现，ASGR1缺失介导的降脂作用同样依赖 LXR，但与众不同的是，ASGR1缺失还能抑制胆固醇合成 —— 这就避开了LXR激动剂的副作用，让 ASGR1成为极具潜力的降脂靶点。

为验证这一靶点的临床价值，团队做了一系列关键实验：用siRNA干扰技术靶向抑制ASGR1，不仅能降低小鼠血液胆固醇、升高胆汁胆固醇，还能改善高脂饮食诱导的动脉粥样硬化；更重要的是，团队研发的靶向ASGR1抗体（4B9-IgG）表现出优异的降脂效果 —— 野生型小鼠腹腔注射该抗体后，血清总胆固醇降低50%，肝脏胆固醇显著减少，胆囊胆汁体积增加62%，胆汁胆固醇翻倍，粪便胆固醇也升高了87%。

“最关键的是抗体的特异性和安全性。” 刘卓航特别强调，对Asgr1−/−小鼠注射该抗体，体内代谢没有任何变化，证明抗体是特异性作用于ASGR1；同时，野生型小鼠接受治疗后，未出现任何异常代谢改变或肝损伤。更惊喜的是，该抗体与他汀类药物、依折麦布联合使用时还能产生协同作用，进一步凸显了其治疗价值。

最后，刘卓航总结道，宋宝亮团队的研究不仅阐明了ASGR1调控脂质代谢的具体机制 —— 通过调节mTORC1/AMPK信号通路抑制胆固醇合成，同时依赖LXR促进胆固醇经胆汁 - 粪便排泄，更提供了全新的降脂策略：无论是siRNA干扰还是靶向抗体，抑制ASGR1都能有效降低血液和肝脏胆固醇水平。

这番系统解读点燃了现场的讨论热情。陈洁老师、唐亮、许惠婷、姜懿珅及其他同学围绕 “抗 ASGR1抗体的作用方式与制备周期”“抗体单用及与现有降脂药联用的临床转化前景”“高胆固醇血症治疗的精准适配场景” 等问题展开深入交流。刘卓航结合论文数据和领域内技术常识逐一回应，让大家对 “胆固醇排泄调控” 与新型降脂疗法的开发有了更立体的认知，也为课题组后续相关研究提供了宝贵思路。