2025 年 1 月 7 日晚 19 时，黄波课题组本学期第九次 Journal Club 活动如期举行。2021 级直博生张超颖主讲，深度解读澳大利亚墨尔本大学 Sammy Bedoui 教授团队 2025 年 11 月发表于《Immunity》的研究，该研究揭示肠道菌群代谢物丁酸盐可通过调控 CD8⁺T 细胞功能增强抗肿瘤免疫，为免疫治疗提供新策略。汇报后，课题组围绕 “肠道菌群代谢与肿瘤免疫” 展开热烈研讨。

张超颖开篇点明核心矛盾：CD8⁺ T 细胞是抗肿瘤免疫核心，但其在肿瘤微环境中易因慢性刺激而 “耗竭”，这是免疫检查点抑制剂疗效受限的关键。而干细胞样耗竭前体 T 细胞（Tpex）能维持免疫治疗应答，是亟需保护的 “种子细胞”。已知肠道菌群及代谢产物（如短链脂肪酸）可调控 CD8⁺ T 细胞功能，但具体如何影响干细胞样 T 细胞亚群，仍是未解之谜。

为解答这一问题，研究团队对黑色素瘤小鼠粪便菌群进行宏基因组测序，发现肿瘤非发展组小鼠的菌群代谢多样性更高，且富集短链脂肪酸合成相关通路，提示菌群的短链脂肪酸生产能力与肿瘤控制密切相关。进一步通过高纤维饮食干预实验证实，高纤维饮食可富集短链脂肪酸产生菌（如嗜黏蛋白阿克曼菌），显著延缓肿瘤生长，且这一效果完全依赖淋巴细胞介导的免疫反应。

机制探索显示，高纤维饮食可特异性增加肿瘤引流淋巴结中 CD127⁺ 干细胞样 CD8⁺ T 细胞数量，这类细胞无衰竭标志物，具备强杀伤潜能，且其丰度与肿瘤抵抗力正相关。为验证丁酸盐的作用，团队体外处理 T 细胞后移植，证实丁酸盐可显著提升 T 细胞数量与杀伤能力，还能诱导其向记忆前体样细胞分化。通过 CRISPR-Cas9 敲除 FOXO1 后，上述效应消失，明确丁酸盐是通过激活 FOXO1 通路，诱导干细胞样 T 细胞程序。

临床关联分析表明，丁酸盐处理的小鼠 T 细胞特征与免疫检查点抑制剂响应患者高度吻合；高纤维饮食可改善小鼠对免疫治疗的无反应性，且转移性黑色素瘤完全缓解患者的粪便丁酸盐预测产量显著高于疾病进展患者。这证实丁酸盐是调控免疫治疗疗效的关键代谢物。

研讨环节，张超颖与吕家迪老师、周雅博老师及同学们，围绕研究逻辑推导、菌群分析方法及临床转化价值展开深入交流。本次 JC 让大家对菌群 - 免疫 - 肿瘤轴有了更深刻的认知：该研究首次阐明丁酸盐 - FOXO1 - 干细胞样 CD8⁺T 细胞的调控轴，通过多层次实验构建完整证据链，整合前沿技术突破传统研究局限，提出膳食纤维干预或靶向该轴的联合治疗策略，同时解释了不同菌种改善免疫治疗响应的共性机制 —— 共享短链脂肪酸生产能力，为后续相关研究提供重要启发