2025 年 1 月 14 日晚 19 时，黄波课题组本学期第十次 Journal Club 活动如期举行。2020 级直博生吴冬晓主讲，深度解读哥伦比亚大学 Michel Sadelain 团队 2025 年 12 月发表于《Cell》的研究成果。该研究创新性地将 pre-TCR 的 pTα 胞内结构域整合进 CAR 分子，构建出 “1A CAR”，通过持续激活 YBX1 磷酸化增强 mRNA 翻译，显著提升 CAR-T 细胞的扩增能力、细胞因子分泌及肿瘤清除效果，为实体瘤免疫治疗提供了新策略。

吴冬晓开篇点明核心困境：CAR-T 疗法在血液肿瘤中成效显著，但在实体瘤治疗中受限于持久性不足、微环境抑制及功能耗竭。现有 CAR 多以 CD28 或 4-1BB 为共刺激结构，虽能激活 T 细胞，却难以满足实体瘤治疗对长期扩增和抗肿瘤能力的需求。而胸腺中 pre-TCR 与 pTα 驱动早期 T 细胞剧烈增殖的生理机制，为新型 CAR 设计提供了灵感。

研究团队将 pTα 的 1A 结构域插入经典 19-28z CAR 的 CD28 与 CD3ζ 之间，构建出 19-28z-1A CAR。在 NALM6 白血病模型中，该 CAR-T 展现出更优的肿瘤控制能力和生存优势；体外重复抗原刺激下，其扩增倍数较传统 CAR-T 高 6-8 倍，细胞因子分泌及杀伤活性均显著提升。体内实验显示，19-28z-1A CAR-T 在小鼠骨髓、脾脏中累积量更高，第 6 周仍维持高数量，且免疫检查点表达更低、CAR 表面表达更高，转录组分析提示其通过维持 mRNA 翻译活性增强细胞适应性。

磷酸化蛋白质组学研究揭示关键机制：19-28z-1A CAR-T 可持久维持 mRNA 翻译调控因子 YBX1 的磷酸化，解除 mRNA 翻译抑制、促进蛋白合成。这一效应依赖 CD28 与 1A 结构域的协同作用，在 4-1BB 型 CAR 中引入 1A 结构域无明显增效。进一步验证表明，YBX1 敲除会导致 CAR-T 扩增受损、翻译程序下调及耗竭加速，而过表达可部分恢复功能；Ribo-seq 与 CLIP-seq 证实，YBX1 直接结合翻译相关基因，提升全局翻译效率及激活标志物的 mRNA 翻译水平。

为验证实体瘤疗效，团队构建靶向 CD70 的 70-28z-1A CAR，在肾细胞癌、胶质母细胞瘤模型中均展现出更强的肿瘤清除能力和持久控制效果。同时，将 1A 结构域与 1XX 结构结合构建的新型 CAR-T，进一步提升了扩增及抗肿瘤活性，且耗竭标志物水平更低。安全性评估显示，1A CAR-T 不会引发更严重的细胞因子释放综合征，无抗原刺激时无异常扩增，肿瘤清除后可逐渐消退，无长期存留或转化风险。

汇报结束后，吴冬晓与周力老师及在场同学们，围绕 1A CAR 构建细节、mRNA 翻译对 CAR-T 分化的调控及下一代 CAR 设计方向展开深入研讨。本次 JC 让实验室成员明晰，该研究首次将胸腺发育机制融入 CAR 设计，通过 pTα-YBX1-mRNA 翻译通路赋能 CAR-T，为突破实体瘤治疗瓶颈、推动下一代 CAR-T 临床转化提供了重要思路。