肝脏胰岛素抵抗（hepatic insulin resistance, HIR）在非酒精性脂肪肝、糖尿病及心血管疾病的发生发展中发挥关键作用，但其分子机制尚未阐明，极大限制了靶向治疗策略的开发。

肝细胞可在饥饿状态下通过糖原分解与糖异生维持葡萄糖输出；进食后，胰岛素信号通路被激活，上述过程则被抑制。胰岛素通过促进葡萄糖进入糖原合成途径、调控脂肪酸进入脂代谢通路，抑制肝脏葡萄糖生成（hepatic glucose production, HGP），维持机体糖稳态。当肝细胞发生胰岛素抵抗时，外源葡萄糖无法正常合成糖原，内源性葡萄糖却持续生成，表现为糖原合成受抑、糖异生异常激活的双重代谢紊乱。这一特征是 HIR 的核心表型，也是代谢相关脂肪肝、2 型糖尿病及心血管并发症的重要诱因。

尽管临床意义重大，HIR 起始的分子机制仍不明确。经典胰岛素受体 - IRS-PI3K-AKT 信号轴异常被认为参与 HIR 发生，但在高脂饮食（HFD）喂养早期，IRS-PI3K-AKT 信号通路仍保持完整，胰岛素却已无法抑制 HGP，提示肝细胞胰岛素敏感性下降存在尚未揭示的调控机制。

胰岛素信号可通过 AKT 催化 GSK-3β 发生 Ser9 磷酸化（p-GSK-3β）使其失活，进而激活肝糖原合酶 2（Gys2）促进糖原合成。与之相反，GSK-3β 激酶活性升高会抑制糖原生成，诱发高脂饮食小鼠产生胰岛素抵抗。由此产生关键科学问题：在上游胰岛素信号完整的情况下，失活的 p-GSK-3β 如何恢复激酶活性？

本研究证实，胰岛素信号介导的失活型 p-GSK-3β，可在活性氧诱导下发生半胱氨酸亚磺酰化修饰重新被激活，进而触发糖原合成终止与糖异生启动，这正是 HIR 的两大标志性事件。

机制上，发生氧化活化的 p-GSK-3β 恢复磷酸化活性，直接抑制肝糖原合酶功能，阻断葡萄糖储存；同时磷酸化 FoxO1 并解除其胰岛素依赖性抑制，增强糖异生关键基因的转录。该双通路调控机制在人临床肝脏组织样本及肝类器官模型中均得到验证，具有高度保守性。该研究系统阐释了肝脏胰岛素抵抗发生的新型分子机制，为靶向 p-GSK-3β 亚磺酰化修饰、干预肝脏胰岛素抵抗提供了全新的潜在治疗策略。

研究工作得到中国医学科学院医学与健康科技创新工程(2024-12M-ZD-006, 2021-12M-1-021, 2025-I2M-XHXX-063, 2025-I2M-KJ-008)等项目的资助，以及重大疾病共性机制研究全国重点实验室的支持。基础医学研究所黄波教授为论文通讯作者，课题组助理研究员陈洁、博士后刘卓航、江苏省人民医院副主任医师古鉴、博士生姜懿珅为论文共同第一作者。

论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-026-01507-x