2026 年 3 月 13 日，中国医学科学院基础医学研究所黄波团队在国际化学生物学权威期刊《Nature Chemical Biology》在线发表重磅研究成果。该研究首次揭示经典免疫检查点分子吲哚胺 2,3 - 双加氧酶 1（IDO1）是肿瘤细胞活性氧（ROS）节律波动的核心调控者，成功破解了肿瘤细胞 ROS 节律形成的底层机制谜题；同时发现肿瘤细胞应对 ROS 节律破坏的关键代偿通路，首次阐释了 IDO1 抑制剂临床试验失败的核心原因，并提出 IDO1 与芳香烃受体（AhR）双重抑制的全新治疗策略，为攻克癌症治疗抵抗难题、开发新型抗癌疗法提供了重要的理论依据与转化路径。

而本次研究的核心靶点 IDO1，其研究背景也充满待解的疑问。该分子于 1998 年在胎盘组织中被发现，可催化色氨酸生成犬尿氨酸（Kyn），通过抑制母体免疫细胞活性避免胎儿被排斥；后续研究发现，IDO1 在肿瘤组织中高表达，能介导肿瘤免疫逃逸，被学界视为理想的肿瘤免疫检查点靶点。然而，基于 IDO1 的癌症治疗药物在 III 期临床试验中均宣告失败，其背后的深层原因一直未被阐明，也成为肿瘤免疫治疗领域的一大痛点。

黄波团队借助 HyPerRed 荧光探针追踪技术，对 MCF-7 等多种人类肿瘤细胞展开深入研究，明确发现肿瘤细胞 ROS 呈 24 小时节律波动，而调控这一节律的核心分子，正是此前被仅视为免疫检查点的 IDO1。研究还首次发现了 IDO1 独特的核质穿梭特性，这也是其调控 ROS 节律的基础：在低 ROS 状态下，核内的 IDO1 会与 Kelch 样 ECH 相关蛋白 1（KEAP1）结合，通过泛素 - 蛋白酶体途径被降解；当 ROS 水平升高时，IDO1 会借助核输出信号（NES）与输出蛋白 1（XPO1）结合，从细胞核转运至细胞质，并与线粒体释放的血红素结合，形成具有酶活性的 IDO1 全酶结构。

在此基础上，团队进一步解析出 IDO1 调控 ROS 节律的完整闭环通路：IDO1 全酶催化色氨酸生成 Kyn，Kyn 除了作为 AhR 的配体介导免疫抑制外，还能直接结合磷酸戊糖途径（PPP）的限速酶 6 - 磷酸葡萄糖脱氢酶（G6PD）的 S278 位点。通过这一别构效应，Kyn 可显著降低 G6PD 对底物的米氏常数、提升其最大反应速率，进而强效激活 PPP 通路；该通路会高效产生烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）—— 细胞内 ROS 的关键清除分子，及时降低胞内过高的 ROS 水平。最终，肿瘤细胞形成了 “IDO1-Kyn-G6PD-NADPH-ROS” 的精准闭环调控系统，实现对 ROS 节律波动的稳定维持，保障自身存活与增殖。

基于对 IDO1 功能及肿瘤细胞逃逸机制的全新认知，黄波团队提出了IDO1 与 AhR 双重抑制的癌症治疗新策略，为攻克治疗抵抗提供了全新思路。这一策略的核心逻辑在于实现 “双重靶向、堵死逃逸”：阻断 IDO1，既能发挥其经典作用增强抗肿瘤免疫，又能破坏肿瘤细胞的 ROS 节律，让有氧区域的肿瘤细胞因 ROS 水平过高而凋亡；而乏氧区域的肿瘤细胞本可通过 AhR 代偿通路逃避死亡，此时同步阻断 AhR，就能彻底关闭这一逃逸通道，使乏氧肿瘤细胞也因无法清除过量 ROS 而死亡。这一双重抑制策略，首次实现了同时靶向肿瘤免疫微环境与肿瘤细胞自身的 ROS 代谢，达成 “免疫激活 + 直接杀伤” 的协同抗肿瘤效应，成为癌症治疗的全新理念。

本研究得到国家自然科学基金委基础科学中心项目及科技部重点研发计划的资助。中国医学科学院基础医学研究所黄波教授为论文通讯作者，课题组助理研究员周楠楠、博士生凌政、曹宪凯，以及中国医学科学院肿瘤医院主治医师张超奇为论文共同第一作者。

原文链接：DOI: 10.1038/s41589-026-02161-w