2026年6月10日晚19时，黄波课题组本学期第7次Journal Club活动准时拉开帷幕。本次活动由24级博士生凌政主讲，带来的是2026年2月，武汉大学梁凯威、房萍萍、周海兵共同通讯在Cell Stem Cell在线发表题为“Mechano-oncogenic cytoskeletal remodeling drives leukemic transformation with mitochondrial vesicle-mediated STING activation”的研究论文，该研究表明机械致癌细胞骨架重塑通过线粒体囊泡介导的STING激活驱动白血病转化。该研究发现，CBFβ-SMMHC融合蛋白在细胞质中重构了一个特殊的细胞骨架网络，通过诱导非肌肉肌球蛋白IIA磷酸化和INF2介导的丝状肌动蛋白组装，提高了细胞的刚度和张力。这种力学变化导致钙离子介导的线粒体内膜收缩。这一过程被定义为 “细胞骨架劫持线粒体收缩”（CMCC） 。重要的是，CCMC不仅是CBFβ-SMMHC的特有功能，更是一个普适性的力学致癌触发器。它诱导线粒体产生一类特殊的囊泡，进而激活cGAS-STING天然免疫信号通路，最终驱动造血干/祖细胞发生白血病转化。这项研究将细胞力学、细胞器生物学与肿瘤发生学深刻联系起来，为AML乃至更广泛的癌症治疗提供了全新靶点。

凌政首先介绍，系急性髓系白血病(AML)是成人白血病中最常见和最具侵袭性的一种，由突变的造血干细胞和髓系祖细胞(MPs)引起，通常由染色体易位作为早期遗传事件驱动。尽管治疗取得了进展，但超过70%的AML患者在5年内死于该疾病，主要是由于耐药性和复发。因此，了解白血病发生的分子机制对于确定AML的治疗靶点和开发更有效的治疗方法至关重要。染色体易位是各种癌症的标志，通常导致致癌蛋白嵌合体，将造血干细胞和祖细胞(HSPCs)转化为白血病起始细胞，推动未成熟骨髓细胞的克隆性扩增。这些嵌合体主要与DNA结合转录因子和染色质调节因子相关，并被广泛认为通过破坏转录程序或细胞核内染色质结构来促进白血病转化。转录因子融合CBFβ-平滑肌肌球蛋白重链(SMMHC)，源于inv(16)(p13；q22)是一个典型的例子。

他继续讲解道，研究团队首先在inv(16)染色体异常的AML患者细胞中，观察到独特的线粒体形态改变：线粒体变得更圆、基质肿胀、嵴结构紊乱。通过表达CBFβ-SMMHC融合蛋白，他们在细胞中成功复现了这一现象。深入机制探索揭示，CBFβ-SMMHC在细胞质中并非孤立存在，而是与ROCK1激酶和非肌肉肌球蛋白IIA形成了一个稳定的复合物（称为CSNR复合物）。这个复合物重构了一个特殊的细胞质丝状网络，显著区别于常规的应力纤维。

为了验证CCMC的致癌潜能是否独立于CBFβ-SMMHC经典的RUNX1转录抑制功能，研究者构建了系列突变体。关键突变体实验：ΔRBD-L突变体（破坏RUNX1结合但保留形成CSNR网络的能力）在体内外实验中展现出与完整CBFβ-SMMHC相似甚至更强的促增殖、自我更新和致白血病能力。相反，ΔACD突变体（保留RUNX1结合但无法形成CSNR网络）则完全丧失了致白血病能力。这确凿证明，CCMC并非与RUNX1互作，是CBFβ-SMMHC驱动白血病转化的核心。通用机制验证：更重要的是，研究者通过四种独立于CBFβ-SMMHC的方法（表达组成型激活的INF2、ROCK1激酶结构域、肌球蛋白轻链激酶或模拟磷酸化的肌球蛋白轻链），均成功触发了CCMC的表型：形成丝状结构、NMIIA磷酸化、F-肌动蛋白组装及线粒体重塑。这些构建体均能高效地将小鼠造血干祖细胞转化为白血病细胞，并在异种移植模型中诱发实体瘤。这表明CCMC是一个广泛适用的内在力学致癌机制。

CCMC如何将力学信号转化为促癌的生化信号？研究发现了以下关键串联：特殊线粒体囊泡的产生：CCMC增强的线粒体内膜收缩，导致一类独特的线粒体来源囊泡的生成。这些囊泡具有TOM20−PDH+mtDNA+ 的特征（即不含外膜蛋白TOM20，但富含基质蛋白PDH并含有线粒体DNA）。STING通路的激活：这些被释放到细胞质中的囊泡，其携带的mtDNA能有效激活cGAS-STING天然免疫信号通路，引发强烈的炎症反应和干扰素相关基因表达。通路必要性验证：敲除STING能几乎完全阻断由CBFβ-SMMHC、INF2-CA或ROCK1-KD诱导的CCMC白血病转化。反之，敲除负责线粒体外膜分裂的DRP1基因，虽能进一步增加内膜收缩和MDVs，却加速了白血病进程。这突显了内膜收缩-cGAS-STING轴在致癌中的核心地位，而传统的外膜分裂通路在此反而非必需。

基于对CCMC机制的深刻理解，研究者开发了两种靶向治疗策略：靶向降解CBFβ-SMMHC：设计并合成了基于CBFβ结合配体的PROTAC分子（如CN5），能特异性降解CBFβ-SMMHC融合蛋白，恢复线粒体正常形态，并在患者来源异种移植模型中显著抑制肿瘤生长、延长生存期。靶向CCMC关键节点：使用ROCK抑制剂（如Azaindole 1）或STING抑制剂（H-151），能有效抑制CCMC过程或阻断其下游信号，在多种小鼠白血病模型和PDX模型中均显示出良好的治疗效果，且对正常造血影响轻微。

最后，凌政总结道，这项研究具有里程碑式的意义：第一是范式转换，首次系统阐明了一种独立于转录调控的、由细胞骨架力学重构驱动的白血病转化机制，将力学致癌的概念从肿瘤微环境拓展至癌细胞内在的遗传变异本身。第二是机制创新，揭示了“细胞骨架重构→线粒体内膜力学收缩→特殊MDVs产生→cGAS-STING通路激活”这一全新的 “力学-免疫”致癌信号轴。第三是普适价值，证明CCMC是一个可由多种因素触发的通用致癌程序，不仅适用于AML，也可能存在于其他伴随细胞骨架和线粒体异常的恶性肿瘤中。第四是治疗突破：明确了CCMC及其下游STING信号是AML的“阿喀琉斯之踵”，并验证了靶向降解融合蛋白、抑制ROCK或STING等多种治疗策略的可行性，为开发针对inv(16) AML及其他相关癌症的精准疗法开辟了道路。

凌政的分享引发了在场师生的热烈研讨。随后，他与吕家迪副研究员及课题组全体成员，结合课题组在生物力学检测、细胞骨架调控、天然免疫与肿瘤免疫交叉领域的研究积累，围绕研究的科学意义、机制细节及临床转化方向展开了深入交流。

本次 Journal Club 让课题组全体成员收获颇丰，极大拓展了对生物力学与肿瘤发生的认知边界。大家纷纷表示，这项研究打破了 “致癌突变仅通过转录 / 代谢调控驱动肿瘤” 的传统认知，建立了 “细胞内在力学异常也是核心致癌驱动因素” 的全新理念；而细胞骨架作为力学信号的核心载体，可通过调控细胞器结构与功能直接影响细胞命运，这一视角为后续开展细胞力学相关研究提供了重要启发。此外，该研究融合多学科的交叉研究范式，也为课题组后续开展 “力学 - 代谢 - 免疫” 方向的原创性探索提供了优秀的参考。