2026 年 6 月 24 日晚 19 时，黄波课题组本学期第八次 Journal Club 活动如期举行。本次活动由课题组博士后刘卓航主讲，深度解读中国科学院分子细胞科学卓越创新中心王红艳研究员、复旦大学魏滨教授与唐惠儒教授团队 2026 年 6 月合作发表于《Nature Cancer》的研究成果 ——《Targeting PID1 generates oxysterols to switch macrophage cell fates for improved antitumor immunity》。这项研究跳出了胆固醇代谢 “非促癌即抗癌” 的二元认知，首次鉴定出磷酸酪氨酸相互作用结构域蛋白 1（PID1）是肿瘤相关巨噬细胞（TAM）中的胆固醇代谢分流阀，通过调控不同氧化固醇的生成比例直接决定巨噬细胞极化方向与抗肿瘤免疫应答强度，为实体瘤的代谢免疫联合治疗提供了全新靶点与策略。

刘卓航首先从肿瘤免疫代谢的研究背景切入。实体瘤微环境中，TAM 受局部细胞因子与代谢物的共同塑造，具备极强的功能可塑性，可分化为免疫抑制型或抗肿瘤型两种表型，直接影响肿瘤的发生发展。其中免疫抑制型 TAM 通过激活 STAT6 通路上调精氨酸酶 1（ARG1），大量消耗微环境中的精氨酸，抑制 CD8⁺ T 细胞的增殖与效应功能，是肿瘤免疫逃逸、免疫治疗应答不佳的重要原因；而抗肿瘤型 TAM 则通过分泌促炎因子、减少免疫抑制介质，强化 T 细胞介导的免疫监视。

胆固醇作为细胞膜结构的核心组分，同时也是多种氧化固醇的前体，是调控肿瘤进展的关键代谢因子，可同时影响 T 细胞增殖与巨噬细胞炎症反应。前期研究已证实，IL-4/IL-13 或乳酸可诱导 TAM 表达 CH25H，通过酶促反应将胆固醇转化为 25 - 羟基胆固醇（25-OHC），进而强化 TAM 的免疫抑制表型，推动肿瘤生长。但反过来，胆固醇能否通过生成其他类型的氧化固醇逆转 TAM 极化方向，使其从促瘤转向抗瘤，此前一直缺乏系统的研究证据。

基于这一科学问题，研究团队通过分析多种人源与小鼠肿瘤的单细胞转录组数据，筛选出 PID1 这一在肿瘤浸润髓系细胞、尤其是巨噬细胞中特异性高表达的分子。既往研究仅发现 PID1 在肝细胞、脂肪细胞与胶质细胞中参与脂质代谢，可调控低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达与脂蛋白摄取，但其在肿瘤微环境中如何调控巨噬细胞功能、影响肿瘤进展，始终是未被解答的空白。

研究团队首先通过多队列单细胞数据验证了 PID1 的表达特征：在人类结直肠癌、肝细胞癌及小鼠结肠癌模型中，PID1 主要富集于肿瘤浸润的单核细胞与巨噬细胞，在 T 细胞、B 细胞、NK 细胞等免疫细胞中表达水平极低；且与外周血、癌旁组织相比，肿瘤组织内 TAM 的 PID1 表达显著上调。进一步探索发现，肿瘤微环境中的酸性 pH 与 TNF 信号是诱导 PID1 表达的关键因素，说明 PID1 升高并非随机事件，而是巨噬细胞进入肿瘤微环境后，应对局部炎症与酸性压力的适应性改变。

为明确 PID1 的功能，研究团队构建了髓系细胞特异性 Pid1 条件性敲除小鼠。在结肠癌、肝癌、黑色素瘤等多种实体瘤模型中，髓系缺失 Pid1 均能显著抑制肿瘤生长，但 TAM 的总体数量并无明显变化，差异集中在功能表型上：Pid1 缺失的肿瘤组织中，CD8⁺ T 细胞浸润更多，IFN-γ、颗粒酶 B、IL-2 等效应分子的表达水平显著升高。而用抗体清除 CD8⁺ T 细胞后，Pid1 缺失带来的抑瘤效应完全消失，证实 PID1 调控的抗肿瘤效应依赖 CD8⁺ T 细胞介导，并非巨噬细胞自身变化产生的非特异性影响。

进一步的机制研究锁定了 ARG1 这一关键下游分子。ARG1 可消耗肿瘤微环境中的精氨酸，而精氨酸是 T 细胞增殖活化的必需氨基酸。Pid1 缺失后，TAM 中的 ARG1 表达显著下调，肿瘤间质液中的精氨酸水平回升；同时 IL-1β、IL-6 等促炎因子分泌增加，IL-10、CD206 等免疫抑制标志物表达下降。使用 ARG1 抑制剂 CB-1158 处理后，野生型与 Pid1 敲除小鼠的肿瘤生长差异被完全抹平，进一步验证了 ARG1 是 PID1 调控 TAM 免疫抑制功能的核心效应分子。

最核心的突破，是研究团队揭示了 PID1 作为 “代谢分流阀” 的作用机制。PID1 缺失后，TAM 表面的 LDLR 表达上调，对低密度脂蛋白（LDL）的摄取增强，但细胞内脂滴并未增加。脂质组学分析给出了答案：细胞内胆固醇酯水平下降，游离胆固醇水平显著升高 —— 摄入的胆固醇并未以酯的形式储存于脂滴中，而是进入了氧化代谢通路。

这一氧化过程由升高的活性氧（ROS）介导，以非酶促的方式生成两种氧化固醇：5α,6α- 环氧胆固醇（5α,6α-EC）与 7β- 羟基胆固醇（7β-OHC）。与已知促免疫抑制的 25-OHC 功能完全相反，这两种氧化固醇可通过抑制 mTOR–STAT6 信号通路下调 ARG1 表达，直接推动 TAM 从免疫抑制型向促炎抗肿瘤型转化。至此，研究完整打通了 “PID1 缺失→LDLR 升高→游离胆固醇累积→ROS 介导氧化生成 5α,6α-EC/7β-OHC→抑制 mTOR-STAT6→ARG1 下调→CD8⁺ T 细胞功能恢复” 的完整调控链条。

随后，研究团队在人类样本中验证了这一机制的保守性与临床相关性。基于结直肠癌、肝细胞癌患者的单细胞数据分析显示，PID1 阴性的 TAM 更偏向促炎表型，IL1B、IL6 表达更高，IL10、MRC1 表达更低；在人外周血单核细胞来源的巨噬细胞中敲低 PID1，同样出现 ARG1 下降、IL-1β 升高的表型，与自体 CD8⁺ T 细胞共培养时，T 细胞的 IFN-γ 分泌能力显著增强。肝癌患者组织样本也证实，PID1 表达水平与 5α,6α-EC、7β-OHC 的含量呈负相关，为机制的临床转化提供了人群层面的证据。

最后，研究团队探索了该靶点的治疗转化潜力。在肠癌小鼠模型中，单独使用 5α,6α-EC 即可抑制肿瘤生长；与化疗药物 5 - 氟尿嘧啶（5-Fu）联合使用后，肿瘤体积与重量进一步下降，同时肿瘤内 CD8⁺ T 细胞比例与 IFN-γ 表达显著提升。而用抗 CSF1R 抗体清除巨噬细胞后，5α,6α-EC 的增效作用完全消失，证实其抗肿瘤效应依赖巨噬细胞介导。

刘卓航总结道，这项研究的核心价值在于打破了对胆固醇代谢功能的简单二元划分，首次系统阐明了不同氧化固醇在 TAM 极化中的双向调控作用，而 PID1 正是控制胆固醇代谢走向的关键分流阀。考虑到全身性靶向 PID1 可能干扰其他组织的脂质代谢稳态，且 ROS 水平并非越高越好，未来更具临床可行性的转化方向，是借助脂质纳米颗粒等靶向递送技术，将 siRNA 或小分子干预手段精准递送至 TAM，在最大化疗效的同时降低脱靶风险。

刘卓航的分享引发了在场师生的热烈讨论。随后，他与吕家迪副研究员、陈洁副研究员及课题组全体成员，结合课题组在胆固醇氧化、免疫代谢与肿瘤微环境调控领域的研究积累，围绕机制细节与临床转化展开了深入交流。

本次 Journal Club 让课题组全体成员收获颇丰，进一步拓展了对免疫代谢与巨噬细胞可塑性的认知。大家深刻认识到，代谢物的功能不能简单以 “促癌 / 抗癌” 二元划分，同一种代谢物的不同衍生物可能发挥完全相反的生物学功能。正如黄波教授对大家的教诲，精准区分代谢分流中的关键节点，是开发代谢干预疗法的核心前提。同时，这项研究从单细胞筛选到功能验证、再到机制解析与转化探索的完整研究范式，也为课题组后续开展免疫代谢方向的原创研究提供了清晰的参考思路。