2026 年 7 月 8 日晚 19 时，黄波课题组本学期第十次 Journal Club 学术交流活动如期举行。本次活动由课题组 苏少君担任主讲，对贝勒医学院Pavan Reddy、密歇根大学Arul M. Chinnaiyan，26年3月通讯在Nature Immunology发表论文MHC class I on target cells regulates CD4+ T cell-mediated immunity。该研究揭示了 KRAS 突变型结直肠癌免疫逃逸的全新分子机制，为破解临床免疫治疗耐药困境提供了极具潜力的靶向策略。

分享伊始，苏少君从MHC分子的免疫学功能切入。主要组织相容性复合体分子在适应性免疫中承担抗原呈递核心功能，其中MHC class I主要向CD8+ T细胞呈递抗原，MHC class II则介导CD4+ T细胞识别。既往研究多集中于MHC class I在CD8+ T细胞及NK细胞免疫中的作用，而其在CD4+ T细胞介导免疫中的潜在调控功能尚缺乏系统认识。在肿瘤及感染等情境中，靶细胞常通过下调MHC class I逃避免疫监视，这一现象长期被视为削弱免疫清除的重要机制。然而，靶细胞MHC class I表达缺失是否会反向影响CD4+ T细胞介导的免疫效应及靶细胞死亡方式，仍有待深入阐明。

该研究在多种同种异体移植及肿瘤模型中系统评估了靶细胞MHC class I缺失对CD4+ T细胞免疫效应的影响。结果显示，在严格限定为MHC II不匹配但MHC I匹配的移植物抗宿主病模型中，β2m敲除受体表现出显著增强的疾病严重程度及死亡率，而同基因型对照未出现类似改变，提示该效应来源于CD4+ T细胞介导的免疫损伤增强。进一步采用Tap1敲除模型验证，该现象并非特异依赖β2m，而是普遍存在于MHC class I缺失状态。值得注意的是，在这些模型中，供体来源CD4+ T细胞的活化水平、细胞因子产生及增殖能力均未表现出显著增强，提示免疫反应增强并非源于T细胞初始活化的改变。

进一步分析发现，MHC class I缺失并未增强非特异性炎症或放射损伤敏感性。在DSS诱导的化学性结肠炎及致死性照射模型中，β2m敲除小鼠与对照组相比未表现出更高的组织损伤或死亡风险，提示其对炎症刺激的基础易感性未发生改变。通过构建肠上皮细胞特异性β2m敲除模型，研究进一步证明靶组织局部MHC class I缺失即可显著增强GVHD严重程度，而T细胞在脾脏及肠道中的浸润与活化状态保持一致，从而明确靶细胞本身对CD4+ T细胞攻击的敏感性增加是关键因素。

在肿瘤模型中，CRISPR介导的β2m敲除B16黑色素瘤细胞在体外与CD4+ T细胞共培养时表现出更高的细胞死亡比例，且在体内 adoptive transfer模型中，MHC class I缺失肿瘤对CD4+ T细胞治疗更为敏感，肿瘤体积显著缩小。上述结果共同表明，MHC class I缺失普遍增强靶细胞对CD4+ T细胞介导细胞毒作用的易感性。

从机制上讲，单细胞转录组分析提示，MHC class I缺失的肠上皮细胞表现出增强的IFNγ响应特征，同时脂质过氧化及铁代谢相关通路显著富集。进一步功能验证显示，这类细胞中Fe2+水平升高，脂质过氧化显著增强，符合铁死亡特征。通过C11 BODIPY染色检测，MHC class I缺失靶细胞表现出更高脂质过氧化水平，而铁螯合剂DFX可显著降低该表型并改善GVHD预后，提示铁死亡在其中发挥关键作用。

在体外实验中，铁死亡抑制剂ferrostatin能够有效降低β2m敲除细胞死亡，而阻断FasL信号或检测凋亡标志物未见差异，进一步排除经典凋亡途径参与。与此同时，IFNγ中和抗体可显著降低脂质过氧化水平并消除MHC class I缺失与对照之间的死亡差异，提示IFNγ信号是驱动该过程的重要上游因素。分子层面上，MHC class I缺失细胞在IFNγ刺激下IRF1及ACSL4表达上调，提示IFNγ–IRF1–ACSL4轴参与促进脂质积累及铁死亡发生。

在人类肿瘤数据中，该研究进一步验证上述发现的临床相关性。在黑色素瘤及多种免疫检查点抑制剂治疗队列中，MHC class I低表达肿瘤表现出更高CD4+ T细胞浸润水平，且两者呈显著负相关关系。单细胞数据分析进一步证实，这种增加主要来源于效应性CD4+ T细胞而非Treg细胞。在错配修复缺陷型结直肠癌中，该相关性同样显著存在，并与更好的生存预后相关，而CD8+ T细胞水平未表现出类似关联。

分子特征分析显示，MHC class I低表达肿瘤中多种抗铁死亡调控因子如GPX4、AIFM2及GCH1表达下调，同时铁代谢相关基因发生改变，并伴随增强的IFNγ响应信号，整体呈现促铁死亡表型。这些结果与动物模型中观察到的机制高度一致，提示MHC class I缺失通过增强IFNγ驱动的铁死亡，提高肿瘤对CD4+ T细胞免疫攻击的敏感性。

综上，该研究系统证明MHC class I不仅参与CD8+ T细胞及NK细胞免疫，还通过调控靶细胞对IFNγ信号的响应及铁死亡易感性，决定CD4+ T细胞介导的细胞毒效应强度。这一发现拓展了经典免疫学框架，对理解肿瘤免疫逃逸及免疫治疗反应差异具有重要意义。

苏少君的本次分享逻辑清晰、层层递进，完整还原了研究从临床问题出发、逐步拆解分子机制、最终锚定转化方向的完整科研脉络，引发了在场师生的热烈研讨。分享结束后，吕家迪副研究员、周雅博副研究员及课题组其他成员围绕研究技术路线、机制验证逻辑、临床转化潜在路径等问题展开了深入交流，现场学术氛围浓厚。

本次 Journal Club 活动不仅帮助课题组师生跟进了肿瘤免疫领域的前沿进展，更通过对经典免疫学认知突破的深度拆解，为大家的科研思路拓展与课题设计提供了有益的参考与启发。