2026 年 7 月 1 日晚 19 时，黄波课题组本学期第九次 Journal Club 学术交流活动如期举行。本次活动由课题组本科生黄钰坤担任主讲，对苏州大学医学院基础医学院吴华教授团队联合苏州系统医学研究所李贵登研究员、苏州大学附属第一医院郭凌川教授团队于 2026 年 3 月发表于《Nature Metabolism》的研究论文《Extracellular CD44 lactylation impairs CD8+ T cell function in KRAS-mutant colorectal cancer》展开深度解读。该研究揭示了 KRAS 突变型结直肠癌免疫逃逸的全新分子机制，为破解临床免疫治疗耐药困境提供了极具潜力的靶向策略。

分享伊始，黄钰坤从结直肠癌的临床研究背景切入。KRAS 突变是结直肠癌中高发的致癌驱动突变，临床实践显示，KRAS 突变型结直肠癌对 PD-1 阻断治疗与 T 细胞疗法普遍存在耐药性，但其损害抗肿瘤免疫的具体机制长期未被阐明。既往研究证实，KRAS 突变可通过驱动肿瘤细胞 Warburg 效应，使肿瘤微环境乳酸水平显著高于 KRAS 野生型结直肠癌，这一特征也成为研究的核心切入点 —— 乳酸及乳酸介导的蛋白质乳酰化修饰，是否正是 KRAS 突变型结直肠癌发生免疫逃逸的关键环节？

围绕这一科学问题，研究团队对 14 例 KRAS 野生型与 13 例 KRAS 突变型结直肠癌肿瘤样本开展定量蛋白质组学分析，筛选发现 TRIP6 是 KRAS 突变型肿瘤中上调幅度最显著的蛋白。进一步组织水平验证显示，在 KRAS 野生型肿瘤中，上皮细胞 TRIP6 的表达水平与肿瘤浸润细胞毒性 CD8⁺ T 细胞丰度呈显著正相关，而这一关联在 KRAS 突变型肿瘤中完全消失。后续基因沉默功能实验证实，TRIP6 可正向调控 CD8⁺ T 细胞功能，是维持 KRAS 野生型结直肠癌抗肿瘤免疫的重要分子。

为阐明 TRIP6 调控抗肿瘤免疫的下游机制，研究团队对 TRIP6 沉默的结直肠癌细胞进行转录组测序，发现糖酵解关键酶 ENO2 是表达上调最显著的靶基因；过表达 TRIP6 的回补实验进一步验证，TRIP6 对 ENO2 存在负向转录调控作用。通过免疫沉淀联合分析，研究人员发现 TRIP6 可与组蛋白去甲基化酶赖氨酸脱甲基酶 1A（KDM1A）发生蛋白相互作用，并通过招募 KDM1A 特异性调控 ENO2 基因位点的 H3K9 甲基化水平，在表观遗传层面抑制 ENO2 转录。功能实验同步证实，抑制 ENO2 可有效提升肿瘤浸润细胞毒性 CD8⁺ T 细胞的数量与抗肿瘤活性。

由于 ENO2 表达抑制会直接降低肿瘤微环境乳酸水平，研究团队进一步聚焦乳酸介导的蛋白质乳酰化修饰，对肿瘤浸润 T 细胞的胞外乳酰化蛋白质组展开分析，发现在 TRIP6 缺失条件下，细胞外基质受体 CD44 的乳酰化水平升高最为显著。深入机制解析表明：微环境中的乳酸可与肿瘤分泌的 AARS1 协同作用，在细胞外直接修饰 CD44 蛋白的 K158 赖氨酸位点；该修饰会抑制 CD44 与透明质酸的结合能力，阻断下游 AKT 信号通路活化，最终抑制 CD8⁺ T 细胞的免疫功能。

随着机制链条逐步完整，KRAS 突变型结直肠癌的免疫逃逸通路也随之清晰：KRAS 突变激活下游 ERK2 激酶，可高效磷酸化肿瘤细胞内的 TRIP6 蛋白，破坏 TRIP6 与 KDM1A 的相互作用，解除对 ENO2 的转录抑制，最终造成肿瘤微环境乳酸大量累积、CD44 乳酰化水平升高、CD8⁺ T 细胞功能受抑的免疫抑制状态。这一 TRIP6–ENO2–CD44 乳酰化信号轴的发现，为克服 KRAS 突变型结直肠癌免疫治疗耐药提供了全新靶点。基于该机制，研究团队合成了包含 TRIP6 磷酸化位点的多肽，可通过阻断 TRIP6 磷酸化有效抑制肿瘤生长；同时，靶向抑制 ENO2 或阻断 CD44 乳酰化，也均展现出显著的抗肿瘤效果。

黄钰坤的分享逻辑清晰、层层递进，完整还原了研究从临床问题出发、逐步拆解分子机制、最终落地转化策略的完整研究脉络，引发了在场师生的热烈研讨。分享结束后，她与课题组唐亮博士后、王殿恒博士后、博士生庞建峰及其他成员围绕研究技术路线、胞外乳酰化修饰的调控特点、对肿瘤微环境中其他细胞表达的CD44是否同样存在修饰，以及该机制在其他肿瘤中的普适性等问题展开深入交流，碰撞出诸多新的学术思路。

本次 Journal Club 活动让课题组全体成员对结直肠癌免疫逃逸新机制、蛋白质乳酰化的胞外新功能有了更系统的认识，也为课题组后续相关方向的研究提供了重要参考与启发。